阿尔茨海默病（AD）的神经病理学特征是由淀粉样β（Aβ）蛋白聚集成斑块和tau蛋白的过度磷酸化与神经纤维缠结的形成所决定的。检测这些过程对于疾病的诊断和临床试验的招募至关重要。

脑脊液（CSF）和正电子发射断层扫描（PET）生物标志物的出现对该领域的临床和研究工作非常重要。然而，测量这些生物标志物的方法有一些缺点，因为它们是侵入性的、耗时的和昂贵的；可能有副作用；而且可用性有限。

因此，非常需要更容易获得的生物标志物，如在血浆中测量的标志物。最近的研究表明，血浆磷酸化tau181（p-tau181）可能是诊断AD和预后的一个有用的生物标志物。它与tau PET和CSF p-tau181一样准确地识别AD，并与无认知障碍（CU）者和轻度认知障碍（MCI）者的AD痴呆发展有关，也与引起家族性AD的突变携带者有关。此外，经尸检确认，血浆p-tau181可以准确地区分AD和非AD的神经退行性疾病。然而，血浆p-tau181和散发性AD的遗传风险之间的关系还没有被调查。

AD的遗传风险通常是通过使用多基因风险评分（PRSs）来研究的，它允许根据通过基因组广泛关联研究（GWASs）确定的几个遗传变体来计算遗传风险。AD的PRSs已被证明可以预测临床诊断、病理确诊、认知下降、疾病进展和成像生物标志物。对AD-PRS和CSF生物标志物之间关系的分析显示了一些混合的结果。最近在阿尔茨海默病神经影像学倡议（ADNI）队列中的研究报告称，在校正APOE ε4状态后，CSF t-tau和p-tau与多基因分数相关，而与CSF Aβ42的关联是由APOE ε4同型血驱动的。

有必要进一步探讨AD的遗传风险如何影响AD病理生理学的具体组成部分，即脑淀粉样变、tau病理、突触和神经元变性。由于血浆p-tau181反映了AD型tau病理学，它具有作为生物标志物的价值，以增加对PRS如何与AD的tau病理学相联系的理解，从而增加对疾病发病机制的认识。

本研究的目的是调查ADNI研究参与者的AD-PRSs（包括和不包括APOE）和血浆p-tau181之间的关系。

来自阿尔茨海默病神经影像学倡议（ADNI）的数据被用来研究AD PRS（根据最近全基因组关联研究的结果构建）和血浆p-tau181之间的关系，使用线性回归模型。对总样本（n = 818）、诊断状态分层（CU（n = 236）、MCI（n = 434）、AD痴呆（n = 148））和Aβ病理状态分层（Aβ阳性（n = 322）、Aβ阴性（n = 409））进行了分析。

在总样本中，血浆p-tau181与APOE PRS（p=3e-18-7e-15）和非APOE PRS（p=3e-4-0.03）之间存在关联。在所有诊断组（CU、MCI和AD痴呆）中，APOE PRSs与血浆p-tau181相关，而非APOE PRSs仅在MCI组有关联。

APOE PRSs在淀粉样β（Aβ）阳性和阴性个体中显示出相似的结果，而非APOE PRSs仅在Aβ阳性者中与血浆p-tau181相关（p = 0.02）。

这个研究的重要意义在于发现了：包括APOE在内的AD多基因风险与血浆p-tau181有关，与诊断和Aβ病理状态无关，而APOE以外的AD多基因风险仅在MCI和Aβ阳性者中与血浆p-tau181有关。这些结果扩展了关于AD遗传风险和p-tau181之间的知识，并进一步支持血浆p-tau181作为AD生物标志物的有用性。

原文出处：
the Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative*, Zettergren A, Lord J, et al. Association between polygenic risk score of Alzheimer’s disease and plasma phosphorylated tau in individuals from the Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative. Alz Res Therapy. 2021;13(1):17. doi:10.1186/s13195-020-00754-8