研究表明KRAS基因变异与肿瘤的进展相关。然而，手术切除的肝内胆管细胞癌(ICC)患者中KRAS变异亚型的分布，及其不同亚型跟患者的生存以及复发的关系尚不清楚。近期，JAMA Surgery杂志上发表了来自上海复旦大学中山医院团队的一项研究成果，评估在手术切除的肝内胆管细胞癌(ICC)患者中不同KRAS变异亚型跟生存以及复发风险的关系。

在这项队列研究中，2009年1月至2016年12月在中国一家医院接受根治性切除ICC的患者使用全外显子组测序、靶向测序和Sanger测序进行KRAS变异的鉴定。采用Kaplan-Meier和log-rank检验比较总生存期(OS)和无病生存期(DFS)。使用Cox比例风险回归模型进行单变量和多变量分析。2020年4月到2021年1月进行数据分析。

在本研究招募的1024例患者中(621名男性[60.6%]和403名女性[39.4%];平均[SD]年龄，59.2[10.2]岁)，共确定了影响127例ICC患者(12.4%)的14个KRAS变异亚型。G12D最常见，占43.3%，其次是G12V(19.7%)、G12C(7.1%)、和G13D (86.3%)。

与KRAS 野生型（wtKRAS ）患者相比较，KRAS 变异（vtKRAS ）患者的CA19-9水平 (72.4% vs 60.9%;P = 0.01)和γ谷氨酰转移酶水平(56.7% vs 46.8%;P =0.04)更高。在vtKRAS患者中，G12 KRAS变异的患者比非G12 KRAS变异的患者更有可能出现γ-谷氨酰转肽酶水平升高(64% vs 32%;P =0.003)、肿瘤更大(58% vs 29%；p=0.007)以及淋巴转移(19% vs 0;P =0. 01)。

在中位(IQR)随访53.4(36.8-74.3)个月时，1024例ICC患者中有641例(62.6%)死亡，42例(4.1%)失随访。在所有患者中，KRAS状态与OS显著相关(危险比[HR]，1.70;95%CI,1.36-2.11; P < 0.001)和DFS (HR=1.54; 95%CI,1.25-1.90; P < 0.001)。

vtKRAS患者中, G12 KRAS变异患者的中位OS(中位OS, 11.3 (95% CI, 8.3 -14.3)个月vs 29.1 (95% CI, 5.4-52.9)个月;P = 0.009)和DFS (中位DFS 9.3 (95% CI, 7.8-10.8)个月vs 20.9 (95% CI, 6.5-35.2)个月;P =0.003) 比非G12 KRAS变异患者的明显缩短。非G12 RAS变异患者的中位OS和DFS与wtKRAS患者类似(中位OS,28.9[95%CI,25.2-32.6]个月;中位DFS,16.2[95%CI,14.3-18.2]个月)。

             KRAS变异状态跟预后关系

单变量分析，G12 KRAS变异是OS (HR,2.00;95%CI,1.58-2.53;P <0.001)和DFS (HR,1.83;95%CI,1.48-2.29;P <0.001)的预后因素。多变量分析，G12 KRAS 变异仍然与较差的OS (HR,1.69;95%CI,1.31-2.18;P <0.001)和DFS(HR,1.47;95%CI,1.16-1.88;P =0.002)相关。

            预后相关因素分析

G12 KRAS 变异进一步分为G12D KRAS,G12V KRAS, 和其他G12 KRAS。G12D KRAS患者与其他亚型G12 KRAS患者的中位OS和DFS类似(OS,13.3 [95% CI, 3.0-23.6] vs 12.6 [95% CI, 1.7-23.6]; DFS, 10.8 [95% CI, 6.5-15.0] vs 9.2 [95% CI, 2.9-15.5])。但是两组的中位OS和DFS比wtKRAS患者的差。然而，G12V KRAS患者的中位OS(8.6个月; 95% CI, 6.3-10.9) 和DFS (6.1个月; 95% CI, 2.9-9.3)比G12D KRAS和其他亚型G12 KRAS患者的差。

              KRAS不同亚型变异状态跟预后关系

综上，研究表明，G12 KRAS变异与肝内胆管细胞癌(ICC)患者的生存和复发风险增加有关。G12V KRAS变异患者在整个队列中预后最差。

原始出处：

Zhou SL, Xin HY, Sun RQ, Zhou ZJ, Hu ZQ, Luo CB, Wang PC, Li J, Fan J, Zhou J. Association of KRAS Variant Subtypes With Survival and Recurrence in Patients With Surgically Treated Intrahepatic Cholangiocarcinoma. JAMA Surg. 2021 Nov 3:e215679. doi: 10.1001/jamasurg.2021.5679. Epub ahead of print. PMID: 34730772; PMCID: PMC8567187.