胆道癌(BTC)是一组包括肝内胆管癌(ICC)、肝外胆管癌(ECC)和胆囊癌(GBC)的肿瘤，占原发性肝脏恶性肿瘤的10-15%。吉西他滨联合顺铂目前被推荐为晚期BTC患者的标准一线治疗。然而，该联合方案治疗相关的生存结果仍不是很好，中位总生存期(OS)约为6-8个月。因此，探索更有效的方案仍是必要的。近期，来自浙江大学医学院附属第二医院的团队开展了一项II期临床研究（ChiCTR2100044476），评估lenvatinib（仑伐替尼）联合程序性细胞死亡-1 (PD-1)抑制剂作为初始不可切除胆道癌(BTC)的一线治疗的疗效和安全性。相关结果发表在Frontiers in Oncology杂志上。

在这项II期临床研究中，初始无法切除BTC的患者接受lenvatinib(体重≥60 kg, 12 mg;＜60kg, 8 mg)每日/次和PD-1抑制剂((pembrolizumab/ tislelizumab/sintilimab/camrelizumab 200 mg或toripalimab 240 mg)每3周/次。主要研究终点是客观缓解率(ORR)和安全性。次要终点包括手术转化率、疾病控制率(DCR)、无事件生存期(EFS)、总生存期(OS)和肿瘤生物标志物探索。

2018年3月1日至2021年5月31日，共纳入38例患者。在本分析的截止日期(2021年5月31日)，共有23例(60.5%)患者停止治疗，15例(41.7%)仍在治疗。停止治疗最常见的原因是确认的进展性疾病或死亡(n=18)。3例患者接受二线联合化疗，2例因经济原因拒绝继续治疗。共有6例患者虽然证实肿瘤复发，但术后仍接受lenvatinib和抗pd -1抗体联合治疗。

5名(13.9%)患者和1名(2.8%)患者因TRAEs减少剂量和停止治疗。在研究期间，84.2%的患者经历了≥1次TRAE，没有治疗相关死亡。大多数TRAE低级别，易于管理。最常见的TRAE是疲劳(n=14)，厌食症(n=8)，谷丙转氨酶(ALT)升高(n=7)或天冬氨酸转氨酶(AST)升高(n=7)，皮疹(n=6)，高血压(n=5)和嗓音嘶哑(n=5)。34.2%的患者发生≥3级TRAE，最常见的是疲劳(n=5)和高血压(n=3)。

共有16例(42.1%，95% CI: 25.7% - 58.6%)患者获得了部分缓解，13例(34.2%，95% CI: 18.4% - 50.0%)病情稳定，没有患者获得完全缓解。ORR为42.1% (95% CI: 25.7% ~ 58.6%)。DCR为76.3 (95% CI: 62.2% ~ 90.5%)。

                 疗效评估

在38例可评估的患者中，34.2% (n=13)被认为适合切除。从开始全身治疗到手术的中位转化时间为5.5个月(95% CI: 3.8 - 7.1)。在接受转化手术的患者中，12例(92.3%)实现R0切除，1例由于腹部肿瘤远处转移而进行姑息性切除。在13例接受转换切除术的患者中，2例(15.4%)原发肿瘤实现MPR, 4例(30.8%)实现pPR。

中位随访时间为13.7个月(95% CI: 9.7 - 17.8)， 1年OS率为47.4%(18/38)，65.8%的患者仍然存活。中位EFS为8.0个月(95% CI: 4.6 - 11.4)，中位OS为17.7个月(95% CI:不可估计)。在13例接受转化手术的患者中，中位EFS为13.5个月(95% CI: 13.0 - 14.0)。中位无复发生存(RFS)和中位OS未达到。在仅接受全身治疗的患者中，中位EFS为4.6个月(95% CI: 0.8 - 8.4)，中位OS为12.4个月(95% CI: 8.5 - 16.3)。与仅接受全身治疗的患者相比，成功完成转化切除术的患者的EFS和OS更长。

               EFS和OS

在29例患者的预处理活检标本中评估PD-L1的表达。免疫组化显示，18例PD-L1阳性患者中有10例(61.1%)达到了客观反应(综合阳性评分[CPS]≥ 1%)， 11例PD-L1阴性患者中有5例(45.5%)达到了客观反应。因此，PD-L1阳性表达患者的无事件生存(EFS) (P=0.009)和OS (P=0.013)均显著延长，提示PD-L1表达是一个潜在的预后因素。此外，在接受切除的患者亚组中，获得MPR或pPR的5例患者(80.0%)中有4例PD-L1阳性样本，而病理无反应的患者中只有57.1% PD-L1阳性。在免疫反应分析中，PD-L1表达阳性的患者肿瘤周围聚集的肿瘤浸润淋巴细胞较多。

                         标志物探索

29例患者的中位TMB为5.10 muts/Mb。14例低TMB(中位数为5.10)患者中有10例(71.4%)，15例高TMB患者中有5例(33.3%)达到了客观缓解。此外，低TMB患者的OS明显长于高TMB患者(P=0.003)。卡方分析表明，治疗前血清CA199水平与治疗效果相关。以111 U/mL为临界值，CA199水平低的患者与CA199水平高的组相比，ORR(68.4%)和OS延长(P=0.028)。在低CA199水平组，18例患者中有10例(55.6%)进行了切除，在数据截止时这些患者中没有发生死亡。有趣的是，与ECC或ICC患者相比，GBC患者有更高的ORR(61.5%)和更高的手术转化率(46.2%)。然而，由于样本量较小，在更大的GBC队列中进行进一步研究是有必要的。

综上，研究表明，Lenvatinib联合PD-1抑制剂在初始不可切除的BTC患者中显示出了很好的抗肿瘤效果，并且耐受性良好。

原始出处：

Zhang Q,Liu X, Wei S,Zhang L,Tian Y, Gao Z, Jin M and Yan S (2021) Lenvatinib Plus PD-1 Inhibitors as First-Line Treatment in Patients With Unresectable Biliary Tract Cancer: A Single-Arm, Open-Label, Phase II Study. Front. Oncol. 11:751391. doi: 10.3389/fonc.2021.751391