APP、PSEN1和PSEN2基因的致病性突变导致Aβ1-42异构体的相对过度生产/清除不足，并且渗透率为100%，为AD病因学的淀粉样假说提供了支持。

最近，有常染色体显性遗传病（ADAD）风险的人作为参与者，在可预测的年龄肯定会发展成AD，这使得AD的二级预防试验得以进行，这允许用较少的参与者达到足够的力量。

这些治疗性试验包括一个假设，即这两种病症在某种程度上是相似的，也就是说，在预防ADAD方面发现有效的治疗性化合物也可能对预防LOAD有效。

然而，这些队列在认知方面的直接比较，是对潜在病理的间接测量，也是食品和药物管理局指南推荐的治疗效果的一个重要指标（尽管他们最近对化合物阿杜卡单抗的决定有争议）是罕见的。

以前观察到的ADAD和LOAD之间的差异包括：患病率（<1%的AD与突变有关），症状发生的年龄（ADAD通常年轻数十年），以及神经病理检查时的合并症频率（ADAD较低）。ADAD和LOAD之间在临床、认知、影像、脑脊液（CSF）和神经病理测量方面有相似之处，但大多数研究只是间接地将ADAD与LOAD进行比较，而不是将ADAD和LOAD个体的数据纳入同一分析。

关于发病年龄（AAO）对有症状的LOAD临床进展的影响的文献是混合的，一些研究发现没有差异，发病年龄较小（<60或65岁）的临床疾病过程更具侵略性，或者发病年龄较小的临床过程更具侵略性。

方法上的差异可能导致混合的结果，因为AAO通常是自我报告的，随访期可能只有1到2年，缺乏神经病理学或生物标志物AD确认，以及任意年龄定义实验组（如<65岁；>65岁）。

LOAD组和ADAD组之间认知能力下降的临床前比较是罕见的，因为对LOAD的大型研究只在过去的≈15至18年中增加了生物标志物的收集（允许在症状出现之前检测发展中的病理）（如阿尔茨海默病神经影像学倡议[ADNI]）。AAO对临床前下降率的影响目前还不清楚。

比较认知变化率的研究（尽管是间接的）常常发现年轻发病的AD，无论是否与突变有关，都比晚期发病的AD进展得更快。只有一项小型研究直接比较了ADAD和LOAD在症状出现后的认知下降。 Rosselli等人研究了哥伦比亚一个大型PSEN1（E280A）血统的受影响成员（n = 12）与LOAD患者（n = 10）的比较。由于年龄上的匹配是不可能的，各组在入院时的平均迷你精神状态检查（MMSE）得分和受教育年限上是匹配的。 在18个月的时间里，他们对阿尔茨海默病注册中心（CERAD）的神经心理学电池进行了三次管理，发现各组在基线上是相似的，但突变携带者（MCs）随着时间的推移下降得更快，特别是在MMSE上。这些研究的共同局限性包括缺乏对临床诊断准确性的尸检/生物标志物确认（即确认所有LOAD参与者有AD）以及没有临床前数据。

显性遗传阿尔茨海默病网络（DIAN，一项关于ADAD的国际纵向临床和生物标志物研究）的目的之一是比较ADAD与LOAD在症状出现前后的临床、认知和病理表型。DIAN的MCs继承了三个基因（PSEN1、PSEN2和APP）中的一个致病突变，具有高渗透性（几乎所有的人都会出现AD病症）。 使用国家阿尔茨海默氏症协调中心（NACC）的LOAD样本，可以纳入经尸检确认的AD神经病理学参与者。NACC样本作为DIAN MCs的LOAD比较组的其他好处是丰富的纵向数据和使用相同的临床和认知测试。

藉此，华盛顿大学的Virginia D. Buckles等人，利用DIAN和NACC数据，探究了ADAD突变携带者（MCs）和经尸检确认的LOAD个体的认知轨迹。

并比较了ADAD MCs（n = 310）和尸检证实的LOAD参与者（n = 163）在症状发生（估计/观察）之前和之后认知指标的纵向变化率。

他们发现：LOAD参与者在无症状期（临床前）下降得更快，在症状发生时比ADAD参与者在认知综合方面表现得更差。

然而，在症状出现后，年轻的ADADMCs下降得更快。ADAD和LOAD的认知轨迹相似但不完全相同（下降但速度不同），说明AD的病理是共同的，但也有一些区别。

原文出处：
Buckles VD, Xiong C, Bateman RJ, et al. Different rates of cognitive decline in autosomal dominant and late‐onset Alzheimer disease. Alzheimer’s &amp; Dementia. Published online December 2, 2021:alz.12505. doi:10.1002/alz.12505