胃肠道（GI）癌症的发病率一直在下降或趋于稳定，然而仍然是全球癌症发病率和死亡率的主要原因。由于胃肠道癌的发病率通常随着年龄的增长而增加，它可能成为当今老龄化社会的主要健康问题。尽管大多数胃肠道癌在男性中比女性更常见，但其患病率随着年龄的增长而迅速增加，即使在女性中也是如此。这表明女性性激素可能对胃肠道癌风险具有保护作用。根据最近的癌症统计数据，在韩国，在65岁或以上的女性中，第一和第二常见的癌症分别是结直肠癌和胃癌。这些统计数据显示，绝经后韩国女性的胃肠道癌发病率迅速上升。

更年期激素疗法（MHT）已被广泛用作绝经后症状和更年期相关疾病（如骨质疏松症）。然而，在过去几十年中，随着相关乳腺癌风险增加的报道，它们在全球范围内的使用已经下降。几项研究报道外源性女性激素在肠道致癌中起作用， 因此，MHT可以降低胃肠道癌绝因经后随着年龄的增长而增加的发病率。随机对照试验（RCT）显示MHT可降低结直肠癌（CRC）的风险，许多观察性研究支持MHT对CRC的保护作用。

然而，对于除CRC以外的胃肠道癌，没有足够的研究证明与MHT的关联。此外，除了CRC，很少有研究评估MHT方案下的胃肠道癌风险。 最近的研究报道，MHT还可以降低胃癌（GC）的风险，然而与MHT相关的GC风险的研究数量低于CRC，可能是因为西方GC的发病率较低。很少有研究涵盖整个胃肠道癌谱系。

此外，到目前为止，几乎所有的研究都是在西方进行的。在东方没有进行过基于人群的研究，那里的人口特征，风险因素和癌症患病率可能与西方不同。因此，本研究将使用韩国的国家健康保险服务（NHIS）样本队列数据库进行一项全国性的基于处方的队列研究，旨在确定MHT使用与胃肠道癌风险之间的关系，确定它们如何通过MHT方案或基线特征而不同，以及是否存在剂量 - 反应关系。

该研究最终纳入133，690名（831，311人年）女性。

中位随访时间（Q1，Q3）为79.6个月（45.8，106.5）;MHT使用者为 79.3 个月（45.5，106.5 个月），非使用者为 79.6 个月（45.9，106.6 个月）。平均随访时间（标准差）为74.6个月（36.8），MHT使用者和非使用者之间没有差异（P = 0.2916，P _方差相等= 0.4020）。MHT使用者与非使用者在年龄、收入水平、地区和研究年份方面无显著差异（表1)。非使用者的Charlson合并症指数高于MHT使用者（P <0.0001）。

1、癌症发病率：单因素分析

在研究期间，4756名（每10万人年0.57人）受试者被确诊任一类型癌症，这在MHT使用者和非使用者之间没有差异（0.60 vs. 0.57，P = 0.1699）（表​2)。1290名受试者（每10万人年0.155）诊断出胃肠道癌，MHT使用者低于非使用者（0.13对0.16，P = 0.0074）。在每个GI癌症类型中，MHT使用者诊断CRC的频率低于非使用者（0.04 vs. 0.06，P = 0.0480），而GC在MHT使用中没有差异（0.05 vs. 0.06，P = 0.0828）。食管癌、肝胆癌和胰腺癌的诊断在MHT使用者和非使用者之间没有差异。

Kaplan-Meier生存曲线比较了MHT使用者和非使用者之间的癌症发病率。更年期激素治疗使用者较少被诊断患有胃肠道癌（P = 0.0089;图2)。MHT使用者和非使用者之间肝胆癌或胰腺癌的发病率没有差异。

2、Cox 比例风险模型：多变量分析

表2表示使用 Cox 比例风险模型的生存分析，以确定 MHT 使用与癌症发病率之间的关系。没有进行食管癌的生存分析，因为病例太少（n = 4）。更年期激素治疗与胃肠道癌诊断减少有关（HR 0.809，95% CI 0.691–0.946，P = 0.0081）。按癌症类型划分，MHT的使用与CRC诊断的减少显着相关（HR 0.757，95%CI 0.577-0.995，P = 0.0457）。MHT使用与GC诊断之间的相关性显示出边际意义（HR 0.787，95%CI 0.605–1.023，P = 0.0733）。 MHT的使用与肝胆癌或胰腺癌的诊断之间没有显着关联（HR：0.847和HR：1.163）。

3、按MHT方案和基线特征进行的亚组分析

使用Cox比例风险模型按MHT方案（类型，组合）进行了生存分析。不同MHT类型差异无统计学意义。同时，仅含雌激素的MHT与任何类型癌症的发病率增加显着相关（HR 1.258，P = 0.0015）。此外，在大多数癌症中，仅雌激素方案中的HR大于1.0，但是，组合方案中的HR小于1.0。特别是，与非使用者相比，仅使用雌激素的MHT用户胰腺癌诊断的HR显着增加（HR 2.536，P = 0.0196）。

根据基线特征，没有显着的差异或趋势表明MHT使用与癌症发病率之间的关系。

4、绝经期激素治疗和死亡率

MHT使用者的全因死亡率低于非使用者（P <0.0001），而癌症相关死亡率与MHT无显著相关性。MHT使用者的胃肠道癌死亡率低于非使用者（P = 0.0377）。表3显示使用 Cox 比例风险模型确定 MHT 使用与死亡率之间关系的生存分析。MHT使用者的全因死亡率低于非使用者（HR 0.784，P <0.0001），而癌症相关死亡率在各组之间没有差异。

此外，与非使用者相比，MHT使用者的胃肠道癌死亡率较低（HR 0.737，P = 0.0445），我们将其归因于GC和CRC死亡率（HR：分别为0.411和0.181）。

5、剂量-反应关系

按MHT剂量对亚组进行了Landmark分析，其中包括19，543名MHT使用者和96，548名非使用者。DDD从1增加到4，4表示MHT剂量≥600。通过增加胃肠道癌发病率的剂量Log rank P值为0.0040(图3)。P值显示MHT剂量组CRC发生率有显著性差异(P=0.0896)，而GC发生率无显著性差异(P=0.2146)。在cox比例风险模型中，胃肠道肿瘤的发生率与MHT剂量呈负相关(HR, 0.79, 0.71, 0.49, 0.55, P_趋势=0.0002;表4)。

此外，与非使用者相比，当MHT剂量从小于100的DDD增加到超过600时，MHT使用者CRC诊断的HRs降低到0.84、0.64、0.63和0.15 (P_趋势=0.0069)。随着MHT剂量的增加，MHT使用者与非使用者相比，全因死亡率的风险比分别为0.76、0.88、0.64和0.34（P_趋势< 0.0001）。P_趋势在癌症相关死亡率和GI癌症死亡率中（分别为0.0052和0.0064）也显着，而与其他癌症死亡率无关。

6、灵敏度分析

使用Landmark分析中包含的数据集（n = 116，091）对主要结果进行了敏感性分析。MHT使用者的胃肠道癌和CRC发病率显著低于非使用者（HR 0.703，95%CI 0.581–0.852，P = 0.0003和HR 0.693，95% CI 0.502–0.958，P = 0.0266）。 这些结果与原始数据集的结果（n = 133，690）的结果相当。胃癌诊断在原始数据集中有统计学意义，与非使用者相比，MHT使用者的胃癌诊断显着降低（HR 0.684，95%CI 0.497-0.943，P = 0.0202）。

总的来说，更年期激素治疗与韩国女性胃肠道癌的诊断减少有关，特别是对于CRC和GC。此外，MHT的使用与CRC和GC死亡率的降低显着相关。MHT与胃肠道癌的这些关联显示出剂量 - 反应关系。本研究结果基于来自韩国的国家样本队列数据，证实了长期随访研究的必要性。

原文来源：

Ji Hyung Nam, et al. The effect of menopausal hormone therapy on gastrointestinal cancer risk and mortality in South Korea: a population-based cohort study.BMC Gastroenterol. 2021; 21: 440.

Published online 2021 Nov 23. doi: 10.1186/s12876-021-02021-y