背景：类风湿关节炎(RA)是一种常见的免疫介导的慢性炎症性疾病，可引起关节损伤和畸形。目前的治疗方法包括抗风湿病药物，目的是抑制全身免疫。然而，一些患者对治疗无效，尽管临床缓解，但关节损伤进展仍可能发生。RA的病理特征是滑膜炎，在炎性/免疫细胞浸润的情况下，纤维母细胞的致病菌转化和增殖，使滑膜增厚并形成滑膜翳，侵犯软骨和骨骼。最近的一项研究报告了滑膜成纤维细胞(SF)的两个不同亚群，表达podoplanin (Pdpn)和Thy-1细胞表面抗原(Thy1)的免疫效应成纤维细胞，在滑膜下层组织中发现并促进炎症，以及内层具有破坏性的Pdpn+Thy1−成纤维细胞，介导软骨和骨损伤。

目的：了解转录辅助因子Yes相关蛋白(YAP)在类风湿关节炎(RA)滑膜成纤维细胞(SF)向侵袭性转化并导致关节破坏的分子途径中的作用。

方法：采用免疫组化和qRT-PCR方法对RA患者和抗原诱导性关节炎(AIA)小鼠的滑膜组织进行分析。以 Pdgfrα-CreER和Gdf5-Cr小鼠为靶点，与荧光记者杂交进行细胞示踪，Yap-flox小鼠进行条件性Yap消融。用流式细胞仪分析成纤维细胞的表型，用组织学方法评估关节炎的严重程度。用Yap–Tead报告细胞检测Yap的激活，用邻近连接实验检测Yap-Snail的相互作用。用涂有基质膜的跨井法分析SF的侵袭性。

结果：Yap及其结合伙伴Snail和下游目标结缔组织生长因子在增生性人RA和小鼠AIA滑膜中表达上调，在SF中检测到Yap，而在巨噬细胞中未检测到。谱系追踪显示，Pdgfr α表达的SF在AIA期间多克隆扩展，其中Gdf5谱系SF亚群的扩展主要来自胚胎关节间区。Gdf5系SF表现出Yap表达增加，呈侵蚀表型(podoplanin+Thy-1 cell surface antigen−)，侵犯软骨和骨骼。在Gdf5系细胞或表达Pdgfrα的成纤维细胞中，条件消融Yap可改善AIA。jak依赖于白介素(IL)-6，而不是肿瘤坏死因子α (TNF-α)或IL-1β，激活Yap并诱导Yap -Snail相互作用。IL-6刺激或Snail过表达可通过Yap敲低来抑制SF的侵袭性，表明Yap在RA SF转化中起重要作用。

结论：我们的发现并揭示了骨性关节炎中致病性SF的IL-6-YAP-Snail信号轴。

原文出处： Symons RA,  Colella F,  Collins FL,et al.Targeting the IL-6-Yap-Snail signalling axis in synovial fibroblasts ameliorates inflammatory arthritis.Ann Rheum Dis 2021 Nov 29