骨髓增生异常综合征/骨髓增生性肿瘤伴环状铁粒幼细胞和血小板增多症 (MDS/MPN-RS-T) 是一种具有骨髓增生异常和骨髓增生特征的骨髓疾病。MDS/MPN-RS-T相关性贫血会导致疲劳、生活质量下降和生存恶化，其治疗旨在改善贫血、降低血栓事件风险、降低血小板和/或改变病程。然而，支持这些治疗效果的数据很少。

罗特西普是一流的红细胞成熟剂，可结合多种转化生长因子-β 超家族配体，增强晚期红细胞生成。一项3 期 MEDALIST 研究 (NCT02631070)的结果使其获得美国食品和药物管理局和欧洲药品管理局的批准，用于治疗患有低风险 MDS-RS 或 MDS/MPN-RS 的成人贫血-T 在红细胞生成刺激剂 (ESA) 失败后需要 ≥2 RBC 单位/8 周。此处报告了 MEDALIST 研究中对 MDS/MPN-RS-T 患者的罗特西普疗效和安全性的事后分析。

MEDALIST 研究招募了 229 名患有低风险 MDS-RS 的成年人，他们需要 ≥2 RBC 单位/8 周，并且对 ESA 不耐受或不耐受。患者按 2:1 随机分配至罗特西普或安慰剂组，每 3 周皮下给药，持续 24 周。罗特西普起始剂量为 1.0 mg/kg，根据输血要求和不良事件滴定至最大 1.75 mg/kg。使用细胞形态学、细胞遗传学和分子遗传学结果以及血细胞计数对意向治疗人群中的 MDS/MPN-RS-T 患者进行诊断。

在 MEDALIST 研究的 229 名患者中，23 名 (10.0%) 患有 MDS/MPN-RS-T；14 人被随机分配到罗特西普组，9 人被随机分配到安慰剂组。两组之间不同的基线特征包括较低的中位白细胞计数（4.8 vs 7.5 × 10 ⁹ /dL）和血清铁蛋白（1062 vs 1460 µg/dL），以及较高的血清促红细胞生成素（sEPO）（71.9 vs 54.0 U/L） （图 1A）。罗特西普和安慰剂组的中位（范围）随访时间分别为 27.4（3.5-35.6）和 13.8（3.3-32.2）个月。

图 1：MEDALIST 试验中 MDS/MPN-RS-T 患者的基线特征和治疗反应。

图1：基线特征 

MEDALIST 研究的主要终点是第 1-24 周期间 RBC 输血独立性 (RBC-TI) ≥8 周。次要终点包括：改良的血液学反应——红细胞（mHI-E；平均血红蛋白增加 ≥1.5 g/dL [基线时接受 <4 RBC 单位/8 周的患者]或减少 ≥4 单位 RBC 输血[接受 ≥4 RBC 的患者单位/基线 8 周]，连续 56 天以上）；在第 1-24 周内连续 56 天从基线增加≥1.0 g/dL 血红蛋白；进展为急性髓性白血病(AML) 的速度；和治疗中出现的不良事件 (TEAE) 的发生率。还进行了临床益处的事后分析（定义为 RBC-TI ≥8 周和/或第 1-24 周期间的 mHI-E）。所有P值都是描述性的，未针对多重性进行调整。

截至 2019 年 7 月，随机分配到罗特西普的MDS/MPN-RS-T 患者在第 1-24 周期间达到 RBC-TI ≥8 周的比例显着增加（64.3 对 22.2%；P  = 0.028）；mHI-E（71.4 对 11.1%；P  = 0.006）；和临床获益（78.6 对 33.3%；P  = 0.034），与安慰剂相比（图 1B）。罗特西普组从临床获益开始到治疗结束的中位时间为 94.6周，安慰剂组为 23.9（范围 23.7-57.9）周。

随机分配到罗特西普组与安慰剂组的低输血负担患者（<4 个单位/8 周）的数值更高，RBC-TI ≥8 周（5/6 [83.3%] vs 2/4 [50.0%]；P = 0.285）在第 1-24 周内，实现 mHI-E 的比例显着增加（4/6 [66.7%] vs 0/4 [0.0%]；P  = 0.046）（图 1C）。随机分配到罗特西普组与安慰剂组的高输血负担患者（≥4 个单位/8 周）的数值更高，RBC-TI ≥8 周（4/8 [50.0%] vs 0/5 [0.0%]；P  = 0.068）和 mHI-E（6/8 [75.0%] vs 1/5 [20.0%]；P  = 0.063）（图 1C）。64.3% 的患者随机分配到罗特西普组，而安慰剂组为 33.3%，第 1-48 周 RBC-TI ≥8 周（P = 0.088）。随机分配至罗特西普组的患者与无安慰剂组的患者相比，28.6% 的患者在治疗期间的任何时间都达到了 RBC-TI ≥48 周；在治疗期间任何时间 RBC-TI ≥ 8 周的罗特西普组患者中，40.0% 的患者 RBC-TI ≥ 48 周，而没有安慰剂患者（图 2A）。

图 2：治疗反应、实验室参数和 TEAE

图2：所有 MDS/MPN-RS-T 患者和治疗期间任何时间 RBC-TI ≥8 周的患者在治疗期间的任何时间 RBC-TI ≥48 周的发生率 

尽管数量有限，但通过与整个 MEDALIST 研究人群的数据进行比较，支持了罗特西普对 MDS/MPN-RS-T 患者的价值。MDS/MPN-RS-T 患者在第 1-24 周内 RBC-TI ≥8 周的实现率（64.3 对 22.2%）高于 MEDALIST 总体人群（37.9 对 13.2%）。同样，随机分配到罗特西普和安慰剂组的 MDS/MPN-RS-T 患者中有 71.4% 对 11.1% 的患者实现了 mHI-E，而 MEDALIST 总体人群中的这一比例为 52.9% 对 11.8%。

治疗 24 周后，随机分配至罗特西普的患者的平均血红蛋白、白细胞和中性粒细胞较基线升高，而血小板水平保持稳定（图 2B）。虽然 24 周后 MDS/MPN-RS-T 患者的血红蛋白水平升高在罗特西普和安慰剂之间没有显着差异，但绝对升高幅度名义上更高。随机分配到罗特西普与安慰剂组的患者平均白细胞计数显着增加，但平均血小板或中性粒细胞计数没有增加。在基线时，MDS/MPN-RS-T 患者的血小板计数中位数高于 MEDALIST 总体人群，正如预期的那样，sEPO 中位数较低，接受铁螯合治疗的可能性较小，输血负担中位数较低，这与他们较高的 RBC-TI 和 mHI-E 反应率一致。

罗特西普组最常见的任何级别的 TEAE 是头晕、恶心、腹泻和虚弱（图2B）。导致停药的 TEAE 发生在罗特西普组 14 名患者中的 2 名（14.3%）和安慰剂组9名患者中的3名（33.3%）。一名随机分配到罗特西普的患者经历了短暂性脑缺血发作。一名随机分配到安慰剂组的患者进展为 AML（P  = 0.202），而没有随机分配到罗特西普组。

对 MDS/MPN-RS-T 患者的治疗建议包括 ESA 和贫血输血，来那度胺治疗贫血和血小板水平降低 。对 MDS/MPN-RS-T 患者使用来那度胺的建议基于 12 例患者的病例报告和167例患者的回顾性分析，而不是临床试验；ESA 的使用基于一项单一的回顾性研究，该研究包括 40 名 MDS/MPN-RS-T 患者，其中 45% 达到红系反应（血红蛋白增加≥2.0 g/dL 或 RBC-TI ≥8 周的患者）要求 ≥4 个单位/8 周），而目前研究中接受罗特西普（难治性或不适合 ESAs）治疗的患者占 71.4%。然而，鉴于红系反应的不同定义，这种比较应谨慎进行。

总之，该亚组分析提供了第一个临床试验数据，以支持罗特西普对MDS/MPN-RS-T患者的疗效。总体而言，罗特西普被发现是有效的——显着降低输血负担并改善 mHI-E 和白细胞水平——具有普遍良好耐受的安全性。

原始出处：

Komrokji, R.S., Platzbecker, U., Fenaux, P. et al. Luspatercept for myelodysplastic syndromes/myeloproliferative neoplasm with ring sideroblasts and thrombocytosis. Leukemia (2022). https://doi.org/10.1038/s41375-022-01521-4