过去两个世纪人类预期寿命的增加意味着，成年人通常能活到65岁或以上，特别是在高收入国家。人口老龄化的一个主要后果是痴呆症的发病率越来越高，在65岁以后痴呆症的发病率显著增加。阿尔茨海默氏症是痴呆症的主要原因，目前仍无法找到有效的治疗方法。随着阿尔茨海默病和相关痴呆症背后的病理生理过程在几十年的时间里逐渐展开，人们对生命过程中的风险因素(包括慢性疾病)如何塑造老年痴呆症的风险越来越感兴趣。

在老年痴呆患者中，存在几种共病是常见的。最近一项针对老年人（平均年龄 75 岁）进行随访，平均 8.4 年的研究报告称，多发病患者患痴呆症的风险较高，但缺乏随访时间较长的研究。最近的研究还表明，中年而不是晚年患有心脏代谢疾病的人患痴呆症的风险更高，表明多发性发病的年龄是痴呆症风险的重要决定因素。因此，一项为期30年的研究检查了多发病持续时间较长和多发病严重程度（定义为三种或更多种慢性病），暗示多发病发病时年龄较早，是否会增加老年痴呆的风险。

在这项前瞻性队列研究中，研究者纳入了10095名、基线年龄为35至55岁的参与者。然后研究者统计了在随访期间，参与者发生痴呆症的概率，并使用特定分析来检查这些参与者在55岁、60岁、65岁和70岁时，发生的慢性疾病与随后发生痴呆症之间的关联。表1显示了10 095名受试者在随访结束时根据痴呆症状况的基线特征。

在31.7年（四分位数间范围31.1-32.6）的中位随访中，共确定了639例痴呆症。痴呆症患者中最常见的慢性疾病是高血压，其次是冠心病，抑郁症和糖尿病。所有个体慢性病的患病率随着年龄的增长而增加，一些慢性病在65至70岁之间呈稳定增加（例如糖尿病），而其他慢性病则在65至70岁之间呈更快增加的速度（例如，慢性阻塞性肺病，慢性肾病）。55岁时，63.0%(6259/9937)的参与者没有13种慢性病，而70岁时29.8%(2322/7783)(图1);在55岁时，6.6%(655/9937)的参与者报告了多病(两种或两种以上的慢性疾病)，而在70岁时，31.7%(2464/7783)报告了多病。

在个体慢性病分析（表2）中，当作为时变变量或年龄特异性分析处理时，癌症（风险比1.06，95%可信区间0.85至1.31）与痴呆无关。除帕金森病外，精神障碍在60岁时的风险比最高（13.51，6.53至27.95），随着年龄的增长，危险比逐渐下降，70岁时普遍存在的精神障碍对痴呆的危险比为2.05（0.97 - 4.35）。虽然数量较少不允许在70岁以下的年龄进行分析，但帕金森病在时变分析中的风险比最高（8.16，5.68至11.73）。老年痴呆与中风、心力衰竭、糖尿病、慢性阻塞性肺病和精神障碍的关系减弱，而与抑郁症的关系则相反。

与没有13种慢性病中任何一种的人相比，在包括对所有协变量进行调整的分析中，55岁时的多发病（13种慢性病中的两种或两种以上）与更高的发病率（差异1.56(95%可信区间0.62到2.77)每1000人年）和老年痴呆症的风险比为2.44（1.82至3.26）相关（表3)。当我们考虑60岁，65岁和70岁的多发病状态时，多发病开始时的年龄较小与痴呆风险较高有关（所有趋势P<0.001）。例如，在65岁时，55岁之前发病的多病患者(相当于多病持续时间为10年)，随后发生痴呆的危险比为2.46 (1.80 - 3.36;每1000人年发病率的差异为3.86,1.80至6.52)，60 - 65岁之间发病的多病患者则为1.51(1.16至1.97;每1000人年发病率的差异为1.85,0.64 - 3.39)。在对70岁多发病状态的分析中，多发病持续时间小于5年与痴呆的风险比1.18（1.04至1.34;数据未制表）相关。当我们检查多病作为一种时变测量方法时(表3)，有和无多病的参与者每1000人年痴呆发病率的差异为1.59(1.51至1.67)，完全调整危险比为2.36(1.97至2.81)。将帕金森氏病从用于构建多病性测量的慢性疾病列表中删除并不影响研究结果；在时变多病性测量中，每1000人年发病率的差异为1.55(1.47至1.63)，痴呆症的相应危险比为2.29(1.92至2.73)。

根据严重程度对多病重新分类(13种慢性疾病中≤1、2、≥3种;图2)显示，与55岁时没有或一种慢性病的受试者相比，55岁时患有三种或以上慢性病的受试者患痴呆症的风险比为4.96（2.54至9.67）;每1000人年发病率的差异为5.22（1.14至11.95）。我们观察到，当发病年龄较大时，这种联系逐渐减弱。当作为时变变量进行分析（图2）时，与没有或一种慢性病的参与者相比，患有两种慢性病的人每1000人年发病率的差异为0.82（0.67至0.98），痴呆的风险比为1.60（1.29至1.99），患有三种或以上慢性病的人每1000人的发病率差异为2.27（2.05至2.50），风险比为3.29（2.70 到 4.01）。

图3显示了作为时变协变量处理的慢性病二元组与随后的痴呆关联的探索性分析。与痴呆风险最密切相关的二元组是涉及帕金森病的疾病，特别是帕金森病合并抑郁症（风险比10.28，5.94至17.79），癌症（9.21，3.82至22.22），冠心病（8.76，4.79至16.02），精神障碍（8.58，4.03至18.27），糖尿病（8.09，3.94至16.62）和高血压（7.36，4.91至11.03）。其他与痴呆风险密切相关的慢性疾病包括抑郁症和中风(风险比为8.60,5.13至14.41)、精神障碍和慢性肾病（风险比为7.40,4.01至13.67）、心力衰竭（风险比为7.11,3.96至12.75）或中风（风险比为6.55,3.32至12.93）。心力衰竭合并卒中与随后的痴呆风险也有很强的相关性（危险比6.33,3.64至11.01）。

总的来说，在这项对1万多名随访了30多年的人进行的分析中，多病（两种或以上的慢性疾病）与随后患痴呆的较高风险有关。在 55 岁多发病患者中观察到最强的关联，在年龄较大时，多发病发作的关联减弱。当多病被定义为三种或以上的慢性疾病时，发病年龄较年轻对痴呆风险的重要性进一步凸显。与没有或只有一种慢性疾病的人相比，55岁时患有三种或以上慢性疾病的人患痴呆症的风险高出近5倍；当多病在70岁时发病时，患病风险增加了1.7倍。这项研究首次表明中年多病与老年痴呆症的高风险有关。

鉴于痴呆症缺乏有效的治疗方法及其个人和社会影响，寻找预防痴呆症的目标势在必行。多发病越来越普遍，从成年早期和中年开始。本研究结果表明，多发性病与老年痴呆症风险增加有关，尤其是在中年而不是晚年发病时。这些发现强调了在成年期预防和管理慢性病对减轻老年不良后果的作用。众所周知，多发病会影响医疗服务的使用、生活质量和死亡风险。本研究将痴呆症列入了这一名单。

原文来源：

Céline Ben Hassen, et al. Association between age at onset of multimorbidity and incidence of dementia: 30 year follow-up in Whitehall II prospective cohort study.BMJ 2022; 376 doi: https://doi.org/10.1136/bmj-2021-068005 (Published 02 February 2022)Cite this as: BMJ 2022;376:e068005