朊病毒病是一种快速进展且具有破坏性的神经退行性疾病，包括散发性、遗传性和获得性形式。通过预测性基因测试识别具有遗传形式风险的个体，可以在疾病发作前为症状前药理学提供独特的机会以延缓或预防疾病的干预。然而，鉴于难以评估疾病进展迅速的客观临床指标，最近的研究缺乏既定的临床前阶段生物标志物终点。在这方面，脑脊液 (CSF) 标志物，例如总 tau、蛋白 14-3-3、神经丝轻链蛋白 (NFL)、壳三糖苷酶和几丁质酶 3 样 1，可更好地预测疾病严重程度和在朊病毒疾病的症状前和症状阶段中神经变性和神经炎症的发生和演变。然而，由于腰椎穿刺在前瞻性队列中重复测量几乎不可行，因此寻找可靠的血液标志物成为焦点。在这种情况下，一些证据表明，血液NFL作为一个有希望的标志，接近症状发生的前症状携带者遗传性朊病毒突变和反义寡核苷酸(aso)在朊病毒病小鼠模型中的反应。

      突触变性是大多数神经退行性疾病的共同特征，且似乎发生在朊病毒病的早期阶段和神经元变性之前。因此，对反映这种现象的脑脊液标志物的评估可能对症状前突变携带者的前瞻性临床试验有额外的用途。最近使用多反应监测 (MRM) 质谱法和 ELISA 的研究表明，在突触前末端高度、富集在几个大脑结构的β-突触核蛋白（例如丘脑、小脑、新皮质、海马和纹状体）作为可靠的突触生物标志物选项之一。在克雅氏病 (CJD) 和阿尔茨海默病 (AD) 的脑脊液进一步发现了较高的 β-突触核蛋白水平。

      近日，一项发表在Neurology上的研究调查了β-突触核蛋白是否是朊蛋白疾病早期诊断和突触完整性的合适血液标志物。研究利用新建立的高灵敏度数字酶联免疫吸附试验，对有症状性朊病毒病和前症状性朊病毒蛋白基因（prnp）突变携带者的血液 β-突触核蛋白（beta-synuclein，简称 nfl）进行了交叉分析。为了与另一种快速进展的神经退行性疾病进行比较，研究分析了遗传性和散发性肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS）病例中的以上标志物。此外，还分别对仓鼠和鼠朊病毒病模型和 ALS 模型的标志物进行了纵向研究。此外，还分析了散发性克雅氏病（SCJD）患者和对照组患者脑组织中的 β-突触核蛋白。

      采用新建立的数字酶联免疫吸附试验（digital elisa）和单分子芯片技术对人、朊病毒和肌萎缩侧索硬化症动物模型血样进行分析。此外，还检测了克雅氏病（CJD）患者和对照组脑组织中的 β-突触核蛋白。

对308例患者进行了调查，其中朊病毒病患者129例，症状前 np 突变携带者8例，ALS 60例，其他68例，对照组43例。 在克雅氏病有症状的病例中，β-synuclein 和 nfl 与所有其他诊断组相比显著增加(p < 0.001)。 在大多数症状前的 prnp 突变携带者中，β-synuclein和 nfl 水平在正常范围内。 在朊病毒病动物模型中，β-synuclein和nfl在症状前期表现正常，疾病发作时突然升高，症状期平稳。 与 nfl 相反，在有症状的ALS患者和ALS动物模型中，β-synuclein都没有升高。 朊病毒病组与其他各组 β-synuclein (auc: 0.97,95% ci: 0.94-0.99，p < 0.001)的区别优于 nfl (auc: 0.91，95% ci: 0.88-0.94，p < 0.001)。 此外，与对照组相比，CJD患者脑组织中的 β-synuclein 水平显著降低(p < 0.001)。

      CJD患者血中 β 突触核蛋白明显升高，反映了持续的突触损伤，并表现出良好的鉴别特征。因此我们建议将其作为朊病毒病早期诊断和监测突触完整性的候选血液标记物。

     这项研究提供了第三类证据，血清 β 突触核蛋白浓度可以准确地区分有症状的 CJD患者和对照组。

文献来源：Halbgebauer S, Abu-Rumeileh S, Oeckl P, et al. Blood β-Synuclein and Neurofilament Light Chain During the Course of Prion Disease [published online ahead of print, 2022 Feb 2]. Neurology. 2022;10.1212/WNL.0000000000200002. doi:10.1212/WNL.0000000000200002