针对乙肝发生耐药性问题，从药学方向看，这是乙肝病毒株对抗病毒治疗的选择问题。每一位乙肝患者体内的乙肝病毒都不尽相同，也存在一定差异。

乙肝新药考量，病毒耐药方向，耐药株成为优势群体

简单来讲，大部分乙肝病毒株对抗病毒药物是敏感的，当中只有少部分的乙肝病毒株对抗病毒药物不敏感，也就是抗病毒药物治疗无法达到抑制这部分病毒株目的，它们就是医药学方向的耐药病毒株。耐药病毒株，一直是乙肝新药研发过程中重点考虑方向之一。

在使用核苷酸类似物之后，对于此类药物敏感的病毒株，它们的数量会在病毒群中渐渐减少。但是，耐药病毒株数的绝对数量则基本没有任何变化，甚至有可能增加。所以，通过抗病毒治疗后的优胜劣汰，耐药病毒株会逐渐演化成为具有一定优势的优势病毒株存活下来。

为何重提乙肝患者初始治疗的重要性，主要原因是乙肝新药临床三期实验中，均是将未经过抗病毒治疗的乙肝患者作为主要实验对象，他们体内存在着大量针对核苷酸类似物敏感的野毒株（S），但是耐药株（R）则数量极少或者为十分稀缺。

所以，对于未经过抗病毒治疗的乙肝患者而言，经过抗病毒治疗以后，体内对核苷类似物敏感的野毒株可以渐渐减少，直到HBV-DNA无法检测到。但是，耐药株可以成为优势群，适应当前抗病毒药物而继续繁殖复制，这也就是乙肝病毒变异与耐药的选择机制。

用一句话，可以高度概括耐药性问题，那就是优胜劣汰，适应能力强的乙肝病毒存活下来。并非只有慢性乙肝治疗会发生耐药性，病毒耐药变异是生物自然进化过程，以上已经解释了为何使用核苷酸类似物之后，病毒可以发生耐药。从新版《慢性乙肝防治指南》里，包括富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）和替诺福韦艾拉酚胺（TAF），均已经成为当前一线乙肝治疗药物。

主要原因是均建立在降低耐药率的基础，同时，继续甚至更强效的抑制体内乙肝病毒复制，从而促使各项指标阴转，最终实现功能性治愈、临床治愈目标。