中钟看药 第055期

11月2日，国家药监局宣布批准甘露特钠胶囊上市。

10月22日，国外两家医药厂商联合宣布：计划于2020年初向FDA递交一个阿尔茨海默病在研药物上市申请。甘露特钠胶囊（GV-971）是中国首个原创阿尔茨海默症新药，消息宣布后被快速刷屏。兴奋的不仅有医药界人士、患者家属，工业大麻产业人士也来凑热闹，兴奋程度似乎不比医药界人士低。

阿尔茨海默症新药获批何以被刷屏？

甘露特钠由中科院上海药物所研究员耿美玉率领的团队坚持22年，在中国海洋大学、中科院上海药物所与上海绿谷制药的接续努力下研发成功，国家药监局批准其用于轻度至中度阿尔茨海默症。

据一财报道，绿谷制药董事长吕松涛表示，GV-971即将于11月7日投产，并于12月29日前将把药物铺到全国的渠道，让中国患者受益。从明年起，将进行上市后研究。浦东新区提供了40亩地用于产业化，今年内动工，如果三年能够完成建设，可以满足200万患者用药的销售。

甘露特钠获批上市之所以会刷屏，主要有两个原因。

阿尔茨海默症俗称老年痴呆，已成为威胁人类健康的重要病症。据专业协会的数据，目前全球阿兹海默症患者达5000万人，且呈爆发性增长，预计到2050年将达到1.5亿人。中国目前阿尔茨海默病患者约1000万人，是世界上患者人数最多的国家。随着人口老龄化加速，预计到2050年中国患者将达4000万人。除了发病群体正在和将快速增长外，阿兹海默症患者寿命缩短，平均能只活4到8年。

发病群体庞大且快速增长带来了严重的医疗负担。据不完全统计，2018年美国人花费2770亿美元用于治疗阿尔茨海默病患者，包括1860亿美元的医疗保险和医疗补助支出。从中可看出，阿尔茨海默病患者除了给家庭带来照料上的较大负担，还带来较大的经济支出。

目前还没有治疗阿尔茨海默病的有效药物。原因在于，人类对阿尔茨海默病的原因和机理还未研究清楚，临床前研究所使用的疾病模型非常有限，研发阿尔茨海默病新药不仅支出大，失败率还非常高。1998年至2017年间，全球有146个阿兹海默症药物临床研发中心遭遇失败，40%夭折于早期临床阶段，39%在中期临床宣布失败，18%在后期临床失败。1月30日，罗氏就宣布终止一个阿尔茨海默病新药临床研究。

甘露特钠胶囊是时隔17年后首个阿兹海默症新药获批，给医药界攻克阿兹海默症带来激励，给阿兹海默症患者带来希望，被刷屏并不意外。

工业大麻业者何以兴奋？

在10月22日国外厂商宣布将递交阿尔茨海默病在研药物上市申请后，工业大麻产业就兴奋了一回，甘露特钠胶囊获批，他们又兴奋起来了。原因是，已有大麻素对治疗阿尔茨海默病的早期研究。

早在2007年，《英国药理学杂志》就发布了大麻素能够减轻阿尔兹海默症症状的研究文章。该研究显示，阿尔茨海默症是某些元素导致神经元细胞死亡并损害神经元间的交流，导致认知退化，大麻素提供神经保护，减少神经炎症，同时通过增加神经营养因子表达和增强神经发生来支持大脑内在的修复机制。

2018年7月，芝加哥阿尔茨海默氏症协会国际会议上，多伦多大学宣布，以被批准用于治疗化疗引起恶心和呕的合成大麻素药物nabilone对阿兹海默症患者进行临床试验，39名中度至重度阿尔茨海默病患者服用nabilone六周后，整体行为症状显著改善。

2010年，英国批准GW公司的Nabiximols用于治疗多发性硬化，以减轻患者的神经性疼痛、痉挛等。Nabiximols是大麻提取物的口腔喷雾， 2019年4月，GW公司宣布展开Nabiximols治疗阿尔茨海默病患者浮躁和攻击性的临床研究。2018年6月26日，FDA批准GW公司的工业大麻提取物CBD药物用于治疗儿童癫痫，癫痫也是神经性疾病，这从侧面表明了大麻素在治疗神经性疾病中的作用。除此，包括中国在内的一些药企或工业大麻企业正在展开大麻素治疗阿尔茨海默病等病症的临床前研究。

由于联合麻醉局还未将大麻素CBD从管制麻醉品名单中移除，全球大多数国家并不鼓励工业大麻药物的研发，药企只能做些前期研究。而GW公司的Nabiximols含有被称为毒品的大麻素THC，多个国家对THC药物的研究更审慎。世卫组织对工业大麻素药物应用较为积极。乐观预计，在其推动下，明年初，联合麻醉局有可能将大麻素CBD从管制麻醉品名单中移除。目前，大麻素在中国列为麻精类的管制药物，届时，中国药监部门会否对大麻素药物研发持开放态度，现在还不好判断。

所以，看到甘露特钠胶囊获批上市，中国工业大麻业者与其说是兴奋，还不如说受到了激励，甘露特钠胶囊长跑22年终成功，大麻素药物的上市也只是时间问题。

中国鲜有研发阿尔茨海默新药者

2018年11月，美国药品研究与制药商协会（PhRMA）发布了一份题为《阿尔茨海默病药物研发：挫折和垫脚石》的报告， 1998年至2017年，全球针对阿尔茨海默的药物研发已经失败146次，只有4种药物获得批准，成功率只有2.7%。多年以来，全球医药巨头强生、辉瑞、礼来、罗氏、默沙东、阿斯利康一个接着一个宣布终止阿尔茨海默症新药研发，数十亿美元、数十年人力的投入，纷纷打了水漂。正因为成功率低，研发投入大，中国很少有药企投入研发阿尔茨海默新药研究。

据不完全统计，除了甘露特钠胶囊外，中国大概不到10个阿尔茨海默新药处于临床试验中，有中药、天然药物和化学药。

海正药业的AD-35及片，2015年12月开始临床一期试验受试者招募；

青岛黄海制药的海洋澡类提取物甘露寡糖二酸及胶囊，2016年10月进入二期临床试验，复星医药间接持有其5%股权；

双鹭药业与首都医大宣武医院合作的泰思胶囊目前在临床三期；

2016年3月，中国科学院广州医药与健康研究院和广东华南新药创制公司的1.1 类化学新药哌哒甲酮获批临床试验，达安基因、众生药业、东阳光药、白云山等多家上市公司持有广东华南新药创制公司股权。

此外，2018年1月10日，新华制药与沈阳药科大学签订“抗阿尔茨海默病创新药物 OAB-14 及制剂开发”的《技术开发（委托）合同》。OAB-14项目在沈阳药科大学已经研究了多年，沈阳药科大学接受委托后，将继续开发OAB-14 及制剂，在3年半至4年内完成该项目原料及其制剂临床前申报资料。

截止2018年12月，全球正在进行Ⅱ期和Ⅲ期试验的阿尔茨海默病新药有92种，甘露特钠胶囊的获批或激励中国药企积极投入阿尔茨海默病新药的研发。在全球92种药物研究中，有多个研究是在老药基础上进行的。包括：联合使用色甘酸钠和布洛芬，色甘酸钠已被批准用于哮喘，布洛芬是十分常见的消炎药；左乙拉西坦在中国等多个国家用于治疗癫痫，现被开发用于治疗遗忘型轻微认知障碍；阿立哌唑用于治疗精神分裂症，2014年6月，日本大冢开始针对阿尔茨海默病展开三期临床研究。这些老药新用式的研究或许给中国药企带来启示，毕竟这较完全开发一个新药相比，难度和投入要小得多。