近日，中国科学院科技战略咨询研究院、中国科学院文献情报中心与科睿唯安联合发布《2019研究前沿》报告和《2019研究前沿热度指数》报告，其中涉及的生物医学和临床医学的热点研究前沿，引发了业内广泛关注。

　　生物医学领域重点研究解析生物医学领域位居前10位的热点前沿包括：3个药物开发相关的前沿技术、3个衰老相关的前沿技术、2个合成生物学类前沿研究、1个探索细菌耐药机制的研究以及1个实体瘤免疫“新星”——T细胞谱系的相关研究（表1）。

质粒介导的多黏菌素抗性基因

　　近年来，细菌耐药现象日渐严重，给抗感染治疗带来重大挑战，严重威胁人类健康，已成为重要的公共卫生问题。多黏菌素被认为是治疗多重耐药革兰氏阴性菌感染的最后一道防线。2016年2月，《柳叶刀·感染病学》刊发我国华南农业大学刘健华教授研究组、中国农业大学沈建忠教授研究组研究成果。基于对中国的动物和人群的分析，研究发现，动物和人体内存在多黏菌素抗性基因mcr-1。该基因位于细菌的质粒DNA上，当细菌相互接触时，质粒就可能相互传播，导致抗性基因的快速广泛传播。这篇文章成为该热点前沿被引用频次最高的核心论文，达1120次。

　　该热点前沿的50篇核心论文主要涉及不同来源肠杆菌科细菌中mcr-1的分布流行情况、耐药和传播机制、基因环境等方面的研究进展，同时也对其临床风险性及后续应对措施进行探讨。上述研究成果发表以后，多个国家陆续从人体内分离出携带mcr-1基因的质粒介导的多黏菌素耐药菌株。与此同时，mcr-2、mcr-3、mcr-4、mcr-5以及mcr-7等mcr-1的多种突变体也相继被发现。耐药基因可在人、动物和环境中循环传播，增加了人类摄入耐药基因的风险，这种风险既是医学问题，也是生态学问题，其潜在的威胁已经引起社会各界的广泛重视。面对这类问题，传统单一化的卫生工作系统已很难有效解决挑战，亟待多学科、多领域的合作来共同应对和解决此类问题。

Cas13：一种靶向RNA的新型CRISPR基因编辑系统

　　CRISPR/Cas系统是目前应用最为广泛的基因编辑工具。根据Cas的结构和功能可分为6种(TypeI-VI)类型，并可进一步分为多个亚型。其中Cas9蛋白广泛应用于基因组编辑等工作。除了针对DNA进行基因编辑，CRISPR蛋白家族中的Cas13可以靶向RNA进行基因编辑，目前发现Cas13a（也被称为C2c2）、Cas13b、Cas13c和Cas13d4种蛋白都具有此项功能。

　　该研究记录了这种新的靶向RNA的CRISPR系统Cas13的发现过程。2016年《Science》刊发了美国麻省理工学院和麻省理工学院—哈佛大学博德研究所张锋研究组研究成果，文章揭示C2c2是第一个只靶向RNA而不是DNA的新型CRISPR系统。该发现入选《Science》2016年刊登的20项最有意义的科研发现。2016年9月，Jennifer Doudna团队发现C2c2有两种不同的RNA切割活性，又扩大了C2c2的作用。2017年，中国科学院生物物理研究所王艳丽研究组对Cas13a蛋白及其复合物进行了结构解析及机制分析。2017年，张锋研究组又发现了两个新型RNA靶向CRISPR系统Cas13b和Cas13c。2017年4月，张锋团队和Jim Collins团队等基于RNA靶向的CRISPR-Cas13a/C2c2，开发出高度灵敏的检测器——“SHERLOCK”，可对特定病原体的核酸进行检测。目前，该检测器已成功应用于寨卡病毒和登革热病毒不同毒株的检测。

临床医学领域重点研究解析

　　临床医学领域位居前10位的热点研究前沿主要集中于慢病管理及新技术应用、疾病新机制发现、影像诊断新技术与安全性、肿瘤免疫疗法、生物药临床应用5个方面（表2）。

英利昔单抗生物类似药临床疗效和安全性

　　历经数十年发展，生物药已成为全球医药市场的重要组成部分。2018年全球TOP10畅销药物中，8款为生物药。生物药市场蓬勃发展的同时，其高昂的价格也给患者及社会带来了沉重的经济负担。生物类似药的出现有望改善这一状况。

　　生物类似药是指在质量、安全性和有效性方面与已批准注册的生物技术原研药具有相似性的治疗用生物制品。与原研药相比，生物类似药具有价格较低等优点，为缓解患者经济负担和用药可及性问题提供了重要解决办法。随着多款重磅生物药专利到期，生物类似药市场迎来发展良机，成为近年国际制药行业研发的热点。英利昔单抗是全球销售额排名前五的生物抗体药物，其欧洲、美国专利分别于2015、2018年到期。巨大的市场空间吸引了众多公司进行英利昔单抗生物类似药的研发。“英利昔单抗生物类似药临床疗效和安全性”曾跻身2018年TOP10热点前沿，2019年再次进入。

　　“英利昔单抗生物类似药临床疗效和安全性”重点关注CT-P13的临床有效性、安全性，以及患者从英利昔单抗原研药切换至生物类似药的安全性、有效性。CT-P13是世界首个英利昔单抗生物类似药，由韩国赛尔群公司研发，分别于2013年和2016年获欧盟和美国批准，适应证包括类风湿性关节炎、Crohn病、溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎、银屑病等。该热点前沿30篇核心论文中，2017年发表在《柳叶刀》上的一项名为“NOR-SWITCH”的研究，被引189次。NOR-SWITCH研究由挪威政府资助，是一项为期52周的随机、双盲、临床Ⅳ期试验，旨在评估患者从英利昔单抗原研药切换至生物类似药CT-P13的安全性、有效性。结果表明，切换治疗效果并不比继续使用原研药差。这一研究与其他同类研究增强了医生和患者对英利昔单抗生物类似药的信心，为患者更换使用生物类似药提供了数据支持。然而，生物类似药的性质决定了医生和患者对其临床疗效与安全性存在一定程度的不确定性，上市后长期疗效及安全性仍需更多的研究来评估。

PD-1/L1抗体肿瘤免疫治疗不良反应

　　肿瘤免疫治疗是目前全球研究的热点领域，而PD-1/L1可以说是该领域最成功的靶标。2014年Opdivo和Keytruda获批上市，其市场表现节节攀升。紧接着2016年罗氏的Atezolizumab、2017年默克/辉瑞的Avelumab和赛尔基因/MedImmune的Durvalumab、2018年赛诺菲/Regeneron的Cemiplimab相继获批。自2018年起，国内也迎来了PD-1上市浪潮，君实、信达、恒瑞、百济神州的PD-1产品陆续上市。随着PD-1/L1药物的上市，以及越来越多的药物进入到临床阶段，PD-1/L1肿瘤免疫疗法的不良反应也成为临床医学关注的焦点。科睿唯安数据库显示，以PD-1药物为例，已公开的不良事件超过1000例，其中以免疫介导的不良反应、肺炎、结肠炎、内分泌紊乱、皮疹、腹泻等为主，也不乏死亡事件的发生。