科睿唯安的Cortellis团队日前发布报告，预测2019年度最值得关注的药物有7个（见表），它们上市后5年内的销售额有望达到“重磅炸弹”级别（达到或超过10亿美元）。

　　这7个药物具有3个共同点：首先是面临多样化的竞争；其次是疾病领域高度集中，7个药物的治疗领域几乎全部集中在以“遗传疾病”和“过度免疫反应（包括自身免疫）”为特征的疾病领域；第三是同质化药物与利基药物形成鲜明对比。与竞争激烈的快速跟进药物开发模式相比，利基药物的开发吸引了更多的投资。这类药物的突破点主要集中在“罕见病用药”“未满足的临床需求”“安全性、有效性、顺应性存在缺陷” 等方面。2019年值得关注的7个药物中有很大一部分是利基药物，且这些药物大都获得了优先审评、突破性疗法或快速通道等审评认定。这7个药物具体包括：

　　1. 类风湿性关节炎新药：Upadacitinib

　　类风湿性关节炎是一种慢性、进行性、侵蚀性的自身免疫性疾病，其发病原因目前尚不明确，临床上也没有治愈方法。药物治疗主要以减轻症状和推后疾病发作时间为目的。从发病率来看，类风湿性关节炎影响全球人口的0.3%~1%。

　　Upadacitinib是由艾伯维研发的一种口服JAK1抑制剂。JAK家族分子调控功能的紊乱与类风湿性关节炎发病机制中促炎介质的生产有关，因此，抑制JAK蛋白可以有效地控制类风湿性关节炎。

　　2018年12月，艾伯维分别向美国和欧盟递交了Upadacitinib的新药申请资料。Cortellis团队预测，该药在美国和欧盟获批成功率均为95%。从时间来看，该药在美国的上市时间为2019年9月，在欧盟的上市时间为2019年10月。从市场预测来看，该药到2023年的销售额将突破22亿美元。

　　除类风湿性关节炎外，Upadacitinib治疗溃疡性结肠炎、银屑病关节炎、克罗恩病和异位性皮炎的三期临床试验正在进行中；治疗强直性脊柱炎的临床试验也已经进行到了二期；治疗巨细胞动脉炎的临床试验计划也已启动。

　　如果Upadacitinib顺利获批，预计将在2019年上市。但该药上市后将面临同类药物的激烈竞争（尤其生物药），而且这些生物药大多都是临床上使用多年的推荐药物。

　　生物药作为该领域的市场霸主，大部分产品的作用机制为TNF抑制剂，如Humira（修美乐）、Enbrel（恩利）、 Simponi（欣普尼）、 Remicade（类克）和Cimzia等。《美国风湿病学会类风湿关节炎的治疗指南》推荐这些药物作为抗风湿病的二线治疗药物。除品牌生物药之外，生物类似物的上市进一步增加了该领域的竞争程度。比如，Humira（2017年销售额为187.7亿美元）吸引了很多仿制药公司的青睐，其生物类似物已经于2018年进入欧盟市场，并将于2023年在美国上市。

　　除TNF抑制剂被推荐作为抗风湿病二线治疗用药外，在使用最新的药物之前，“非TNF抑制剂生物药” 在临床上也通常被推荐为二线用药。如Actemra（雅美罗）、Orencia（阿巴西普）、Rituxan（美罗华）等，它们的临床定位为TNF生物药的替代产品或TNF抑制剂治疗失败后的二线用药。

　　除生物药外，Upadacitinib也将面临来自其他JAK抑制剂的直接竞争。该领域的First-in-Class药物Xeljanz（尚杰）是一种广谱JAK抑制剂。美国风湿病学会建议其作为生物药治疗失败的二线用药。2017年，Xeljanz的销售额为13.5亿美元，预计2023年将增至31.9亿美元。

　　礼来公司的Olumiant为JAK1/JAK2的选择性抑制剂，于2017年进入欧盟和日本市场，2018年进入美国市场。2017年，Olumiant的销售额为4500万美元，预计2023年的销售额将突破10.6亿美元（约为Upadacitinib的一半）。Olumiant同样也面临诸多挑战，比如其标签上的黑框警告比Xeljanz的更广泛。

　　2. 脊髓性肌萎缩症新药：Zolgensma

　　Zolgensma由AveXis与诺华联合开发，为一种通过注射给药的基因治疗药物。2018年第三季度，AveXis向美国、欧盟和日本提交了Zolgensma用于治疗Ⅰ型脊髓性肌萎缩症的上市申请。据Cortellis团队预测，该药在美国、欧盟和日本的获批成功率均为95%。预计Zolgensma今年的销售额将达到7.6亿美元，2020年增至12.7亿美元，2023年将突破22亿美元。

　　2016年，该领域的First-in-Class药物Spinraza在美国上市，2017年在欧盟上市，该药曾获孤儿药物与突破疗法资格。如果Zolgensma成功获批，也将面临激烈的市场竞争。

　　Ionis制药和Biogen联合开发的Spinraza，2016年12月在美国获批，成为美国第一个用于SMA治疗的药物。2017年6月，Spinraza又在欧盟获批。2017年，该药实现全球销售收入8.83亿美元，Cortellis团队预测2023年该药销售额将突破22.7亿美元。

　　从获批范围来看，与Spinraza被批准用于所有类型的SMA相比，Zolgensma目前只获批用于Ⅰ型SMA的治疗，似乎不占有优势。然而，从顺应性的角度，Zolgensma通过静脉注射一次性完成给药，而Spinraza必须每4个月通过腰穿（鞘内）注入脑脊液，Zolgensma更胜一筹。

　　当然，为了弥补Zolgensma在适应证获批范围上的不足，AveXis正在积极开展相关临床试验，以期将Zolgensma的使用范围扩大到其他类型SMA。与此同时，在顺应性方面，AveXis也尝试了顺应性较差的鞘内给药，但给药频率仍然是一次性给药，这一点较常规的持续性给药更有优势。Cortellis团队预测，2019年下半年，AveXis将提交Zolgensma用于治疗Ⅱ型和Ⅲ型SMA的上市申请。

　　除Spinraza外，处于研发阶段并能在未来与Zolgensma形成正面竞争的药物不多，其中比较有潜力的是罗氏的Risdiwam和诺华的Branaplam，此外，Cytokinetics和Astellas联合开发的Reldesemtiv也是该领域的重要竞争者。

　　3. 慢性肾病贫血新药：Roxadustat

　　在慢性肾病患者中，贫血为常见的并发症，且随着肾病的进展而逐步恶化，大多数慢性肾病进展为肾功能衰竭的患者都伴有贫血。从全球发病人数来看，慢性肾病影响到2亿人。

　　Roxadustat（罗沙司他）是由阿斯利康、FibroGen、Astella三家公司联合开发的用于慢性肾病贫血的治疗药物，为缺氧诱导因子-脯氨酸羟化酶（HIF-PH）抑制剂的First-in-Class。从作用机制来看，脯氨酸羟化酶是一种分解缺氧诱导因子的酶，后者参与促红细胞生成素（EPO）和铁的生成。Roxadustat通过抑制脯氨酸羟化酶，保护缺氧诱导因子，刺激EPO和铁的生成，进而促进红细胞的产生。Cortellis团队预测，该药2023年的销售额将达到19.7亿美元。

　　2018年12月，该药在中国被批准用于治疗“肾透析依赖型慢性肾病贫血”，预计将于2019年下半年上市。此外，该药用于“非肾透析依赖型慢性肾病贫血”的上市申请也已经递交到中国药品监管部门。

　　市场竞争方面，GSK（葛兰素史克）、Akebia、三菱田边、大冢等公司均是该领域的参赛者，尤其是GSK的Daprodustat和Akebia的Vadustat。

　　2016年，GSK启动了不同类型的慢性肾病贫血的三期临床试验。2018年公布了阳性数据后，GSK计划于2019年在日本递交上市申请。Cortellis团队预测，该药将于2020年在日本获批，获批成功率90%。在美国和欧洲，Daprodustat目前处于三期临床试验，预计2020年完成。Cortellis团队预测，Daprodustat将在2021年获美国和欧盟批准，获批成功率均为86%。市场方面，预计到2023年，Daprodustat的销售额将突破2.17亿美元。

　　Akebia的Vadadustat在美国和欧盟分别于2015年和2016年进入了“非肾透析依赖型慢性肾病贫血”和“肾透析依赖型慢性肾病贫血”的临床试验阶段，预计2019年Akebia将在这些地区提交上市申请。Cortellis团队预测，该药将于2021年在美国和欧盟获批，获批成功率为85%。在日本，Vadadustat对“非肾透析依赖型慢性肾病贫血”和“肾透析依赖型慢性肾病贫血”的三期临床试验分别于2017年和2018年启动。Cortellis团队预计Vadadustat将于2021年在日本获批，获批成功率为86%。市场方面，Vadadustat的销售额预计在2023年将达到8.5亿美元。

　　4. 阵发性睡眠性血红蛋白尿症新药：Ultomiris

　　阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）是一种罕见的后天性血液疾病，每百万人中有1~5人发病。由于遗传缺陷，患者的红细胞容易被一种称为补体的物质破坏，导致血栓的形成，进而导致死亡或器官损害。

　　Alexion的Ultomiris是PNH领域“重磅炸弹”产品Soliris的下一代产品，与Soliris每两周给药1次相比，Ultomiris每8周给药1次，顺应性有了很大提高。

　　2018年12月，美国FDA批准Ultomiris用于成年PNH患者的治疗。从提交上市申请到获批，Ultomiris仅用了6个月，比FDA完成优先审评的目标时间提前了2个月。2019年1月，该药已经在美国上市。

　　2007年，FDA批准Soliris用于PNH的治疗，该药是第一个用于PNH治疗的药物。尽管PNH是一种非常罕见的疾病，但Soliris利用“孤儿药”的定价优势成就了其“重磅炸弹”的身份。2017年，Soliris的销售额高达31.4亿美元。Cortellis团队预测，该药2023年的销售额将突破37.8亿美元。Soliris的下一代产品Ultomiris，市场占有率将更有优势。Cortellis团队预测，Ultomiris2023年的销售额将达到19.3亿美元。

　　Ultomiris的竞争主要来自临床后期的其他补体抑制剂，比如Akari的Coversin、Apellis的APL-2、Achilion的Danicopan，以及Ra制药的Zilucoplan。

　　2017年3月，Coversin进入PNH的三期临床试验；2018年6月，APL-2进入PNH的三期临床试验。Cortellis团队预测，以上两种药物将在2021年获批，获批成功率分别为86%和81%。

　　Danicopan和Zilucoplan目前处于二期临床试验。据Cortellis团队预测，Danicopan在美国和欧盟的获批时间均为2022年，获批成功率均为54%；市场方面，预计该药2023年的销售额为6.09亿美元。Zilucoplan在美国获批的时间同样为2022年，获批成功率为56%，在欧盟的获批时间为2023年，获批成功率为62%，预计2023年Zilucoplan的销售额将突破1.54亿美元。

　　5. 银屑病新药：Risankizumab

　　银屑病是一种慢性炎症性皮肤病，由免疫系统中的T淋巴细胞和中性粒细胞攻击健康的皮肤细胞引发，深层次的作用机制目前尚不明确。该疾病的发病率在全球范围内存在较大差异，在大多数发达国家和地区，发病率在1.5%~5%之间。

　　Risankizumab是由勃林格殷格翰和艾伯维联合开发的一种单克隆抗体，通过抑制促炎细胞因子IL-23起效。Risankizumab的持有者分别于2018年4月和5月向美国和欧盟、日本递交了该药用于中度至重度斑块型银屑病的上市申请，在日本还递交了该药用于斑块型银屑病、银屑病关节炎、脓疱性银屑病和红皮病型银屑病的上市申请。Cortellis团队预测，该药在以上国家和地区获批的成功率均为95%，预计2023年Risankizumab的销售额将突破17.4亿美元。

　　临床上，银屑病有多种治疗方式，如局部治疗、光疗法、系统药物治疗等。非处方药中，常见的有水杨酸、煤焦油等，这些药物具有悠久的银屑病治疗历史；处方药中，皮质类固醇、维甲酸和维生素D类似物等均为常用外用药。除此之外，光疗法因具有较好的安全性、有效性、成本效益和较低的系统毒性和免疫抑制作用，目前也已成为治疗银屑病的重要手段。系统药物治疗方面，甲氨蝶呤因价格低廉，已经成为全球中度至重度银屑病的常用药，而最近几年才进入市场的阿普斯特，在治疗轻度至中度银屑病的疗效方面也开始崭露头角，其疗效甚至优于生物药。

　　在银屑病生物药治疗领域，TNF抑制剂中的Humira及Enbrel占绝对主导地位，但由于以上两个药物的生物类似物已经上市，其较低的价格对品牌药市场可能会造成不小的冲击；IL-23抑制剂家族也是该领域不可忽视的竞争者。其中IL-12/IL-23抑制剂的First-in-Class药物Stelara、IL-23抑制剂Ilumya和Tremfya都是典型代表。值得强调的是，IL-17抑制剂也是银屑病治疗领域的后起之秀。

　　6. 花生过敏新药：AR-101

　　花生过敏是最常见可能危及生命的食物过敏之一，仅在美国和欧洲就有大约600万人受影响。目前临床上还没有针对花生过敏的治疗性药物，易发人群能做的是尽可能避免接触花生，如不小心产生了过敏反应，需及时注射肾上腺素。

　　Aimmune公司的AR-101是一种口服药物，含有一定数量的花生蛋白。为使患者对花生蛋白脱敏，诱导患者提高对花生的耐受性，该药的给药剂量在前几个月内需逐渐递增，当剂量达到一定程度之后维持用药，保持对花生的耐受性。

　　2018年12月，Aimmune向FDA递交了AR-101用于缓解4~17岁儿童和青少年花生过敏的上市申请，并申请了“优先审评”。 Cortellis团队预测，AR-101在美国的获批时间为2019年11月，获批成功率为95%。

　　尽管近年来的一些研究表明，口服免疫疗法可诱导人体对食物过敏的耐受性，但即将成为该领域First-in-Class的AR-101，市场潜力不容小觑。Cortellis团队预测，2023年AR-101的销售额将突破11.7亿美元。

　　AR-101的竞争主要来源于两方面：一方面，其他处于研发阶段的花生脱敏疗法是AR-101的必然竞争者。其中，DBV科技公司的“Viaskin Peanut透皮疗法”是这类药物的典型代表。2018年10月，DBV科技公司向FDA提交了该疗法用于治疗4~11岁儿童花生过敏的上市申请。但FDA认为该公司递交的资料中，生产工艺和质量控制数据不足。在与FDA讨论之后，该公司于2018年12月撤回了该上市申请，并启动了重新递交程序的准备工作。Cortellis团队预测，Viaskin Peanut获批成功率为26%。

　　另一方面，口服免疫疗法也是AR-101的潜在竞争对手，其中比较知名的有ProTA公司的益生菌和花生口服免疫疗法(PPOIT)以及Camallergy公司的口服花生免疫疗法(CA-002)，截至目前，这两种疗法均处于三期临床试验准备阶段。

　　7. β地中海贫血新药：LentiGlobin

　　β地中海贫血是一种遗传性疾病，它是由β-珠蛋白（血红蛋白复合体的一半）减少或缺乏导致的威胁生命的贫血。严重的β地中海贫血患者可能需终生定期输血，但患者反复输血会导致铁超载，进一步导致广泛的器官损害。因此，临床上定期输血的患者又必须进一步使用铁螯合疗法。该疾病的发病率在世界各地相差较大，每年大约有6万名患儿出生。

　　异基因造血干细胞(HSC)移植是治疗输血依赖型β地中海贫血的主要治疗手段。由于异基因的导入，该治疗手段风险巨大。临床上，该治疗手段通常需要捐献者的干细胞与患者的基因及组织具有高度匹配性（一般需供体来源于兄弟姐妹）。    

　　蓝鸟生物公司的LentiGlobin为该疾病的治疗提供了另一种选择。该疗法首先获取患者的自身细胞，经基因改造后，使其能产生功能性β-珠蛋白，然后再将经过改造的细胞重新导入患者体内。    

　　β-珠蛋白基因有许多潜在的突变。其中，使β-珠蛋白产生减少的突变被称为β+，阻止基因产生β-珠蛋白的突变被称为β0。患者如果是完全的β0突变（纯合子β0：“β0/β0”），则体内无法产生β-珠蛋白。    

　　针对输血依赖型β地中海贫血患者，LentiGlobin的上市策略是以“非β0/β0”基因型为突破口（即有一些β珠蛋白残留的患者）。2018年10月，欧盟接受了该药用于“非β0/β0”青少年和成人治疗的注册资料。    

　　Cortellis团队预测，LentiGlobin在欧盟预计2019年11月获批，获批成功率为88%。在美国，该药预计2021年2月获批，获批成功率为70%。市场方面，预计2023年LentiGlobin的销售额将突破11.2亿美元。    

　　市场竞争方面，与LentiGlobin作用机制相同的药物，目前均落后于LentiGlobin。其中最著名的当属Orchard的OTL-300，该药目前处于二期临床试验。Cortellis团队预测，OTL-300预计2023年在欧盟获批，获批成功率为70%。    

　　除“β-珠蛋白基因修复”外，其他作用机制的转基因干细胞疗法也是LentiGlobin的潜在竞争对手。比如“BCL11A基因改造”，通过改造该基因使BCL11A基因抑制作用解除后，β地中海贫血或者镰状细胞贫血患者就能够自主生成足够的血红蛋白。Vertex和CRISPR联合开发的CTX-001就是典型代表，该药目前开展的临床试验主要集中在两个适应证上：“β地中海贫血”和“镰状细胞病”，目前两个试验均处于一/二期临床。无独有偶，Sangamo和Bioverativ的ST-400也已经于2018年5月进入β地中海贫血的一/二期临床试验。    （科睿唯安供稿 、马乐伟翻译）