Esperion Therapeutics公司宣布，评估降胆固醇新药Nexletol（bempedoic acid，180mg片剂）与依折麦布（10mg）和阿托伐他汀（20mg）三联疗法治疗高胆固醇血症患者的一项2期临床研究（NCT03051100）的结果发表于医学期刊《动脉粥样硬化》。该研究中，三联疗法组使用的Nexletol和依折麦布的剂量（分别为180mg和10mg）与固定剂量组合产品Nexlizet（bempedoic acid/依折麦布）片剂的剂量相同。

结果显示，治疗6周后，与安慰剂相比，三联疗法将低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平降低了60.5%。三联疗法治疗组全部患者LDL-C均下降，90%以上的患者LDL-C水平达到了指南推荐的目标（<70 mg/dL）目标、95%的患者LDL-C较基线水平下降≥50%。

此前，还没有临床研究将通过不同机制影响LDL-C水平的多种每日一次口服药物进行联合应用的调查，83%的降脂治疗为他汀类单药治疗。然而，即使在最高批准剂量下，只有三分之一的患者在单独使用阿托伐他汀时达到了<70 mg/dL的指导性LDL-C水平。

来自这项2期研究的结果表明，口服每日一次的联合疗法可以帮助更多的患者达到指南规定的LDL-C目标：在第6周，三联疗法治疗组中有90%以上的患者达到了LDL-C水平<70 mg/dL目标、58%的患者达到了<55 mg/dL的目标，而安慰剂组中没有患者达到这2个治疗目标中的任何一个目标。

Esperion首席开发官Ashley Hall博士表示：“在美国，有近900万服用他汀类药物的患者没有达到降低胆固醇的目标，这表明需要额外的和联合应用的治疗方案。我们对这项研究的结果感到鼓舞，并认识到需要进行更多的研究。全球有数千万的患者接受目前可用的降胆固醇药物没有达到治疗目标，这就是为什么我们需要继续加速推进研究工作。”

此次公布的是一项随机、双盲、安慰剂对照2期研究，旨在评估Nexletol（180mg）联合依折麦布（10mg）和阿托伐他汀（20mg）在降低LDL-C方面相对于安慰剂的疗效和安全性。该研究中，患者平均年龄61.2岁、平均基线LDL-C为154.8mg/dL，大多数为女性（63%）。研究中，在降脂药物被洗脱（washout）之后，患者以2:1的比例随机分配至三联疗法（n=43）或安慰剂（n=20），每日口服一次。主要终点是与安慰剂相比LDL-C相对基线的百分比变化。

结果显示：治疗6周后，三联疗法组LDL-C水平较基线的平均降低百分比（63.8%）显著高于安慰剂组（-3.1%；差异：-60.5%[95%CI:-68.0%至-53.0%]；p＜0.001）。此外，与安慰剂组相比，三联疗法组非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDLC）、总胆固醇、载脂蛋白B、超敏C反应蛋白也显著降低（均p＜0.001）。三联疗法组90%的患者实现LDL-C＜70mg/dL、95%的患者LDL-C较基线水平下降≥50%，安慰剂组没有患者达到任一目标。安全性方面，大多数因治疗引起的不良事件的严重程度为轻度至中度。没有患者出现临床相关的转氨酶或肌酸激酶水平升高。

研究结论：在高胆固醇血症患者中，Nexletol、依折麦布、阿托伐他汀的联合应用显著降低了LDL-C，使90%以上的患者达到了指南推荐的LDL-C目标。

LDL-C是一种存在于人体内的蜡状脂肪样物质。升高的LDL-C会促进动脉中LDL-C的堆积，并可能导致心血管事件，包括心脏病发作和中风。尽管接受标准的护理治疗，包括他汀类药物治疗，有许多患者仍然不能达到指南推荐的LDL-C水平。

Nexletol和Nexlizet均为口服、每日一次的、非他汀类、低密度脂蛋白胆固醇（LDL）降低药物，于2020年2月在美国获得全球首批，2个药物具有相同的适应症：作为饮食和最大耐受剂量他汀类药物的辅助疗法，用于治疗杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）成人患，以及需要进一步降低“坏”胆固醇（LDL-C）水平的动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）成人患者。

这2款药物在降低LDL-C方面具有一种全新的作用机制。特别值得一提的是，Nexletol是近20年来获得监管批准的第一个口服、每日一次、非他汀类、降胆固醇（LDL-C）药物。Nexlizet则是获监管批准的第一个非他汀类、降胆固醇（LDL-C）复方药物。用药方面，2个药物均推荐：每日口服一片、可与或不与食物同服。当前，尽管接受标准护理治疗（包括他汀类药物），但仍有许多患者无法达到LDL-C目标。这2款药物的上市，将为因HeFH而存在升高的心血管疾病风险的患者、以及LDL-C水平升高的ASCVD患者提供一个重要的治疗选择。

Nexletol的活性药物成分为bempedoic acid，这是一种首创（first-in-class）ATP柠檬酸裂解酶（ACL）抑制剂，通过降低胆固醇生物合成和上调LDL受体来降低LDL-C。Nexlizet的活性药物成分则为bempedoic acid和ezetimibe（伊折麦布），通过抑制肝脏胆固醇合成和肠道吸收的互补机制来降低LDL-C。

bempedoic acid是一种人工合成的二羧酸衍生物，该药是一种前体药物，需要极长链乙酰辅酶A合成酶1（ACSVL1）的激活。研究表明，骨骼肌中缺乏ACSVL1。因此，bempedoic acid在骨骼肌中不会被激活，可避免他汀类药物相关的肌肉毒性。

Nexletol和Nexlizet对心血管疾病发病率和死亡率的影响尚未确定。目前，Esperion公司正在开展全球心血管结局研究CLEAR Outcomes，预计将在2022年获得心血管风险降低数据。

原文出处：NEXLETOL® (bempedoic acid) Tablet, ezetimibe and atorvastatin combination lowered bad cholesterol by 60.5% vs. placebo in Phase 2 study

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