文章来源：医药魔方Med

近年来，以免疫检查点抑制剂为代表的免疫疗法对许多不同类型癌症的治疗产生了巨大的影响。

但美国食品药物监督管理局 (FDA) 的高级官员表示，这类药物的快速扩张“在很大程度上是不协调的”，并导致出现越来越多的问题。

来自 FDA的医学博士 Julia A. Beaver 和 Richard Pazdur 共同撰写了12月15日发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上的一篇观点文章。文中写道：“免疫检查点抑制剂的开发正如狂热的西部淘金，众多药企蜂拥而至。”

早已知晓的事实，尚未道尽的远忧

众所周知，免疫检查点抑制剂可以说是当前抗肿瘤药物研发中最拥挤的赛道。过去的七年里，FDA 批准了七种检查点抑制剂，用于超过85种肿瘤适应症。

还有更多产品正在申请上市——目前有 2000 多项临床试验正在研究至少 33 种新的PD-(L)1单抗产品。

作者指出，即便不完全相同，它们的作用机制、安全性和临床活性也相似，但尚未在临床研究中进行“头对头”的比较。而这种me-too药物增长的代价是昂贵的，因为“重复的开发计划可能会侵蚀可用于创新的资源”。

具体而言，这些药物的单独开发涉及大量重复的财务支出，包括制造工艺、临床前研究、体外诊断试剂和确证性临床试验等。

曾经红极一时的PD-(L)1单抗，迎来了源源不断的反思风潮。国外如此，国内亦然。

今年8月，中国医药创新促进会抗肿瘤药物临床研究专业委员会的《2020年度中国抗肿瘤新药临床研究评述》也点名了高度同质化的PD1们。目前，国内已有近 50 家企业布局免疫检查点抑制剂的赛道，有超过70 个PD-(L)1相关品种处于研发/获批阶段。

PD-(L)1核心临床试验开展数量（美国2019年新开试验数量达到顶峰后，热度有所下降；中国自2014年-2019年快速赶超，2020年到达平台期，2021年热度有所下降）

这份报告在序言中指出：“希望推动投资人和研发机构理性投入与研发，避免过度投入导致“高水平重复”现象出现；从而释放出被过分挤兑的社会资源尤其是临床试验资源，优化新药研发资源配置，便于创新药的研发过程更加顺畅。”

与国内相比，FDA官员的批评则更为直截了当：“声称开发更好的PD-(L)1的企业们应该直接将他们的药物与已经批准的药物进行比较。”

不仅如此，Beaver 和 Pazdur还开诚布公地指出了另外两只“房间里的大象”。

一方面，目前不同药物开发的伴随检测方法并不一致，正在开发的试剂也有不同的临界值（cut-off points）。不同的检测方法是否适用于同一患者人群的筛选，目前尚且缺乏共识。而且，PD-(L)1单抗获批的大多数适应症也未对生物标志物状态有所选择。

另一方面，业界越来越“相信”肿瘤学药物开发的未来在于免疫联合治疗。“许多人已经跃跃欲试，开发或许可未经批准的抗体用于联合方案。然而，大多开发计划并未将联合方案中不同组分的药效分开考虑（疗效析因），这无疑蕴藏着巨大的风险，因为新抗体的安全性和有效性尚未确定，而从已批准的检查点抑制剂进行合理性推断完全是天方夜谭。”

最后，作者强调，为了更有效的药物开发和优化资源的使用，需要更广泛的合作。“无奈的是，竞争性商业利益通常是比合作更为优先的选项。”

不遗余力的推动者，直言不讳的批评者

发表在顶级医学期刊NEJM，如此针砭时弊，不禁引人好奇，作者是何方大神？

原来，Richard Pazdur是FDA肿瘤学卓越中心(OCE)的负责人。Julia A. Beaver是 FDA OCE的肿瘤内科主任，也是FDA药物评估和研究中心肿瘤疾病办公室的代理副主任。

作为OCE的负责人，Richard Pazdur在业界有一个响当当的绰号，那就是FDA Oncology Czar，即“FDA肿瘤特使”，一直是通过监管审批程序加速新癌症疗法的拥护者。在他的任期内，肿瘤药物上市的平均决策时间大幅缩短。

事实上，这并非Beaver和Pazdur首次在学术期刊发表观点，就在今年5月，NEJM在线发表了另一篇二人合作文章：肿瘤领域“悬而未决”的加速批准。

2021年以来，在10项PD-(L)1单抗“悬而未决”的加速批准中，有四项由于响应率低而被自愿撤回。其余六项在 2021 年 4 月的肿瘤药物咨询委员会（ODAC）会议上进行了讨论：三项计划被撤回；一项转换为常规批准，用于更有限的适应症；另外两项正在进行验证性试验和监管审查。

来源：NEJM

二位FDA官员表示：“有少部分药物的临床益处最终未能得到证实，我们不应将其视为加速批准途径的失败，而应视为在为重度或危及生命的疾病患者加速研发对其有益的药物过程中，预期要面临的折中。”

“患者是回答重要问题的全球资源”

有国外媒体形容，Pazdur 是一位像“灰狗”一样的肿瘤学家，总是戴着一副边框清晰的圆形眼镜，为制药企业和医疗保健投资者提供直言不讳的建议。

无论是批评PD-(L)1的同质化开发，亦或开诚布公的讨论加速审批利弊，在他在FDA的众多成就中，Pazdur博士最自豪的是创造了高度的透明度。他说：“我相信，临床科学家和制药企业需要对FDA想要的东西有一个透彻的了解——不应该有任何猜谜游戏。”

早在2016年的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，他就曾提出警告，尽管免疫检查点抑制剂的成功使得竞争对手很容易开发类似的疗法，而不是投资于未经证实的疗法，但后续药物开发应该更着眼于新兴的或未被发现的“利基”（niche）市场。毫无疑问，山寨（copycat）药物产生巨大商业影响的机会要小得多。

2019年，在AACR 的一次小组会议上，他再次呼吁：“从监管机构的角度来看，无论是全球患者还是美国患者，都不是制药公司的资源。它们是回答重要问题的全球资源。当采取一种次优的药物开发方式时，会有很多不必要的重复和费用。这意味着，临床开发人员不仅在医院复制成功，同时也在复制伤害。”

2015 年，《财富》杂志将他评为全球 50 位最伟大的领导者之一。2016 年，Pazdur 博士入选麻省总医院癌症中心的“百强”名单。2017年，彭博社将他评为彭博50强之一。他还获得了许多其他专业奖项，包括：美国临床肿瘤学会服务认可奖和公共服务奖；美国癌症研究协会杰出公共服务奖；全国癌症幸存者联盟公共服务领导奖；LUNGevity 基金会希望之星奖；美国临床药理学和治疗学会授予的 Gary Neil药物开发创新奖。

注：原文有删减

参考资料：

1.Checkpoint Inhibitor Proliferation Like 'Wild West,' SaysFDA

https://www.medscape.com/viewarticle/965074

2.Beaver JA, Pazdur R. The Wild West of Checkpoint Inhibitor Development. N Engl J Med. 2021 Dec 15.

3.Beaver JA, Pazdur R. "Dangling" Accelerated Approvals in Oncology. N Engl J Med. 2021 May 6;384(18):e68.

4.https://friendsofcancerresearch.org/news/forbes-fdas-cancer-czar-says-he-cant-approve-new-drugs-fast-enough

5.https://www.fool.com/investing/2016/07/17/forget-the-me-too-cancer-drugs-these-breakthroughs.aspx

6.https://endpts.com/patients-are-not-a-companys-resource-fda-cancer-czar-richard-pazdur-has-a-bone-to-pick-with-the-top-rd-execs-in-cancer/