在过去的20年里，对导致癌症的基因缺陷的阐明导致了大量新型靶向癌症药物的出现。虽然这些药物最初可以非常有效，但对单药治疗的耐药性仍然是一个主要挑战。

2022年12月12日，上海交通大学及荷兰癌症研究所合作，金浩杰，René Bernards及Liqin Wang 在Nature Reviews Drug Discovery（IF=112）在线发表题为“Rational combinations of targeted cancer therapies: background, advances and challenges”的综述，该文章综述了癌症靶向治疗的合理组合：背景、进展和挑战。

联合用药可以帮助避免耐药性，但可能的药物组合数量远远超过了临床测试的数量，无论是在经济上还是在患者可用性方面。基于对与治疗耐药相关的潜在分子机制的深刻理解，合理的药物组合在癌症治疗中具有潜在的强大作用。在这里，该综述讨论了靶向治疗的耐药机制，以及如何确定有效的药物组合来对抗耐药。考虑了临床开发这些组合的挑战和未来前景。

20世纪40年代首次使用化疗药物治疗癌症表明，单一药物治疗只能导致短暂的缓解。这进而引发了对联合化疗以克服耐药的研究。事实上，迄今为止使用的一些更有效的化疗方案是具有不同作用机制的药物组合，因此预计具有不重叠的耐药机制。

随后在20世纪80年代对致癌致癌基因的识别为癌症的分子原因提供了深刻的见解，这使得新一代靶向抗癌药物的开发成为可能，这些药物选择性地作用于癌症中被扰乱的信号通路。虽然这是一个重大的进步，但它也提出了一个新的难题：如何最好地结合许多新的治疗药物来获得持久的疗效。联合疗法治疗艾滋病的成功强调，具有不同靶点的混合药物可以实现长期的疾病控制。

获得性耐药性的遗传机制（图源自Nature Reviews Drug Discovery ）

在这篇综述中，作者讨论了抑制癌症中特定的去调控信号通路如何导致耐药，以及如何通过使用定制的联合疗法来抑制这些耐药机制。该综述讨论了可用于识别有效药物组合的技术，并展望了如何合理设计的联合疗法可能发展的领域。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41573-022-00615-z