降糖能力、体重效应等，一直是临床医师处方降糖药物时考虑的主要因素，使用降糖药物能获得体重上的获益排到了所有考虑因素的前三[1]。 降糖药磺脲类药物被各大指南、共识归类认为对体重的影响是正向增加的[2]。磺脲类药物是临床上最早投入使用的口服降糖药，自1955年第一代磺脲类降糖药经研制被应用于临床，至今为降低糖尿病患者急性高血糖事件的致死致残率做出了不可磨灭的贡献[3]。然而，就如同共识指出的那般，不同的降糖药对于体重的影响有着差异，同为磺胺类药物，对于体重也有着不同的影响[4]。

不同的磺脲类药物对体重的影响也存在差异？

2016版磺脲类药物临床应用专家共识给出了答案：目前普遍认为长期使用磺脲类药物可致患者体重明显增加，但不同磺脲类药物对体重的影响存在差异。剂型改良后的磺脲类药物及格列美脲对体重影响较小。GUIDE研究中随机分为格列齐特缓释片组和格列美脲组治疗27周，体重增加分别为0.5kg和0.6kg。但磺脲类药物与二甲双胍、SGLT-2抑制剂、GLP-1受体激动剂等药物联合时，这一不良反应可能会被完全或部分抵消。

ZODIAC-39队列研究是一项回顾性队列研究，纳入29195例1998年至2012年接受二甲双胍单药治疗≥1年，随后加用磺脲类药物治疗≥1年且年龄＞18岁的T2DM患者，旨在研究二甲双胍治疗的T2DM患者添加磺脲类药物后的体重变化轨迹。主要终点为5年随访期间接受附加疗法后每年的体重变化；随访5年后发现，二甲双胍联合格列美脲组患者的体重仅增加0.1kg，而二甲双胍+格列齐特组与二甲双胍+格列本脲组的体重分别增加达3.9kg和3.3kg（图1）。

格列美脲组体重仅增加0.1kg，格列齐特组增加3.9kg，格列本脲组增加3.3kg

图1 治疗5年后平均体重值变化

BugosC等人的Meta分析纳入了4项研究，这4项研究均为随机双盲研究，1444名使用亚莫利的2型糖尿病患者，收集基线、治疗6个月、 12个月后的体重数据，体重基线值80·9±16·2kg，中位年龄60·7岁。亚莫利治疗12个月后，体重改变0·0±3·4kg（95％C丨：一0·61、0·21kg），因此研究得出结论：亚莫利长期治疗对体重影响小。

另外一个大型的研究——CAROLINA也得出相似的结论，在这项研究当中，长达6年的随访，格列美脲治疗组患者数2998人，体重平均基线水平在83.6kg，利格列汀治疗组患者数3014人，体重平均基线水平84.3kg，两组患者基线时的体重相当，均约为84kg。整个治疗期间，利格列汀可持续降低患者体重，而格列美脲组虽然在治疗早期的体重有增加趋势，48周（1年）后体重开始出现“下坡”，而在160周（3.3年）以后体重较基线水平开始出现下降。在此研究中，利格列汀的体重一直在下降效果显著，但格列美脲在长期使用中，体重也有所下降 (图2)。

图2  随访5年格列美脲与利格列汀体重变化

与传统磺脲类相比，格列美脲对体重的影响相对较小。这是为何呢？

原因可能为：与其他常见的磺脲类药物相比，亚莫利的促胰岛素分泌作用具有生理性，在相同剂量下，亚莫利促泌作用随着葡萄糖浓度的升高而增加；但在低葡萄糖浓度下，增加亚莫利的剂量，促泌作用却没有显著的增加。这种生理性的促胰岛素分泌作用节约了内源性胰岛素的分泌。亚莫利通过旁路激活胰岛素受体后途径，发挥胰外作用，改善胰岛素抵抗，这种增敏作用节约了胰岛素，从而减少了对体重的影响。

引用文献

【1】 market research, conducted by Interbrand Health. January 6, 2012

【2】 Garber AJ, et al. Endocr Pract. 2017 23(2):207-238

【3】 杨文英. 磺脲类药物应用专家共识[J]. 中华内分泌代谢杂志, 2004, 24(4):255-259.

【4】 磺脲类药物临床应用专家共识(2016年版)[J]. 药品评价, 2017(1).

【5】 United Kingdom prospective diabetes study (UKPDS) 13: relative efficacy of randomly allocated diet, sulphonylurea, insulin, or metformin in patients with newly diagnosed non-insulin dependent diabetes followed for three years[J]. Bmj, 1995, 310(6972):83-88.

【6】 郑景晨. 磺脲类降糖药物对体重的影响[J]. 药品评价, 2011, 08(23):14-17.

【7】 Rosenstock J, et al. JAMA. 2019;322(12):1155-1166.

【8】 Bugos, C., et al., Long-term treatment of type 2 diabetes mellitus with glimepiride is weight neutral: A meta-analysis. Diabetes Research and Clinical Practice - DIABETES RES