Nature Metabolism | 浙江大学高志华/段树民揭示代谢关键酶Ⅱ型己糖激酶调控小胶质细胞功能的新机制
时间：2022-12-25 15:00:35 热度：37.1℃ 作者：网络
小胶质细胞持续观察脑实质，并在刺激后主动改变状态。这些过程需要一个独特的生物能量程序；然而，对小胶质细胞的代谢决定因素知之甚少。
2022年12月19 日，浙江大学高志华及段树民共同通讯在Nature Metabolism（IF=20）在线发表题为“Dual roles of hexokinase 2 in shaping microglial function by gating glycolytic flux and mitochondrial activity”的研究论文，该研究表明己糖激酶2通过控制糖酵解通量和线粒体活性塑造小胶质细胞功能中的双重作用。通过挖掘大型数据集和生成转基因工具，作者发现与线粒体膜相关的最活跃的己糖激酶2 (HK2)同工酶在大脑中的小胶质细胞中有选择性地表达。HK2的遗传消融降低了小胶质细胞糖酵解通量和能量产生，抑制了小胶质细胞的再生，并减弱了雄性小鼠中小胶质细胞的监测和损伤触发的迁移。
HK2在免疫挑战或疾病相关的小胶质细胞中显著升高。然而，在缺血性脑卒中模型中，HK2缺失对脑损伤有显著影响，并可加重脑损伤。HK2消融后小胶质细胞炎症反应增强与线粒体功能异常和活性氧积累有关。总之，该研究表明HK2通过调节糖酵解通量和线粒体活性来塑造微胶质细胞功能，其变化导致脑疾病中的代谢异常和适应性不良炎症。
代谢已成为先天免疫和适应性免疫的关键调节因子。小胶质细胞是大脑中初级免疫细胞和大脑活动的关键守护者，在外源性刺激下采取不同的代谢状态。此外，小胶质细胞代谢功能障碍已涉及多种疾病，包括阿尔茨海默病(AD)和慢性脱髓鞘疾病模型。小胶质细胞缺乏触发骨髓细胞上表达的受体(TREM2)或表达与 AD 发病风险增加相关的TREM2变体，表现出合成代谢减少和吞噬活性降低。
β淀粉样蛋白(Aβ)斑块周围的小胶质细胞表现出组蛋白乳酸化升高，它驱动乳酸化/丙酮酸激酶2 (PKM2)/糖酵解正反馈环，促进AD病理。因此，在不同的刺激或病理条件下，代谢变化与小胶质细胞功能密切相关。然而，在生理条件下，细胞代谢对小胶质细胞功能的调控作用尚不清楚。小胶质细胞分布在整个大脑，在成人大脑中数量相对恒定，周转率低。通过伸展和收缩它们的运动过程，小胶质细胞不断地调查微环境，以维持大脑稳态。
在急性衰竭或疾病条件下，小胶质细胞进行快速增殖以克隆增加其数量，导致恢复稳态池(再生)或在疾病部位周围形成小胶质细胞簇(微胶质细胞增生)。此外，小胶质细胞快速迁移到损伤部位，引发免疫反应，抑制和修复损伤。这些动态特征要求小胶质细胞具有独特的生物能量特征，以促进其显著的可塑性。然而，关于代谢和生物能量上塑造微胶质功能的特定分子决定因素知之甚少。
己糖激酶2在塑造小胶质细胞功能中的双重作用（图源自Nature Metabolism ）
己糖激酶(Hexokinase, HK)通过催化葡萄糖磷酸化生成葡萄糖-6-磷酸，是葡萄糖利用中的第一个限速酶。已鉴定出四种主要的HK同工酶HK1、HK2、HK3和HK4，它们具有不同的生化特性和催化活性。其中HK1和HK2还与线粒体外膜(OMM)结合，可优先接触线粒体ATP促进糖酵解。虽然HK1和HK2先前已被证明分别主要在大脑或肌肉和脂肪组织中表达，用于快速能量供应，但最近的研究表明，它们通过推动几种免疫细胞的糖酵解来促进炎症反应。值得注意的是，HKs与OMM的动态关联也可能参与炎症反应，因为线粒体是调节多种免疫信号的重要枢纽。HKs如何参与小胶质细胞功能和大脑疾病仍然知之甚少。
通过系统分析不同脑细胞类型的代谢调节因子，作者意外地发现HK2在小胶质细胞中选择性表达，而HK1主要在大脑中的神经元和星形胶质细胞中表达。HK2是最活跃的HK同工酶，其消融会扰乱微胶质的糖酵解通量，导致能量缺乏状态，减弱微胶质的监测和延迟微胶质的再生。在多种疾病模型中，HK2在免疫挑战和疾病相关小胶质细胞(DAM)中显著升高，促进糖酵解。然而，在缺血性中风模型中，HK2消融加重了炎症反应并增强了脑损伤。HK2缺失后的促炎作用与线粒体功能受损和活性氧(ROS)积累有关。总之，该研究表明HK2作为一个关键的代谢检查点，双重控制糖代谢和线粒体功能，塑造小胶质细胞功能，维持大脑稳态。
研究工作得到了谢诒诚教授、史鹏教授、吴志英教授、张建民教授、朱君明教授、戈鹉平教授、孙秉贵教授等合作者的大力支持。本课题受到了国家自然科学基金、科技部国家重点研发计划等资助。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s42255-022-00707-5
