RIC和MAC预处理

在首次完全缓解 (CR1) 的高危 ALL 年轻成人患者接受异基因造血干细胞移植 (alloHSCT) 作为缓解后治疗，生存率约为40%-60%。但年龄>40岁的 ALL 患者中由于较高的化疗相关毒性和死亡率，以及较高的复发率，其结局仍不令人满意。此外，在年龄>40岁的患者中，由于 alloHSCT 相关的发病率和死亡率，alloHSCT作为缓解后治疗的应用频率较低，尤其是清髓性预处理 (MAC) alloHSCT 与较高的非复发死亡率 (NRM) 相关。

得益于约25年前引入毒性较低的降低强度预处理 (RIC) 方案，alloHSCT 在>40岁患者中的应用愈加频繁。欧洲血液和骨髓移植学会 (EBMT) 的立场声明也认为，RIC-alloHSCT 在老年 ALL 患者中是令人鼓舞的。在荷兰，从2001年开始RIC-alloHSCT逐渐应用于40岁以上的 ALL CR1 患者，与此同时MAC-alloHSCT并没有被大多数荷兰移植中心完全所放弃，因此可以在一项回顾性研究中比较两种预处理方式。

《Transplantation》近日发表一篇荷兰回顾性对照研究，旨在探索RIC-alloHSCT治疗年龄>40岁的CR1 ALL成人患者是否可较MAC-alloHSCT改善结局。

研究结果

回顾性纳入了荷兰2001年-2015年间8家移植中心，共188例CR1接受首次 alloHSCT 的41-65岁ALL 患者。MAC 与 RIC 的选择基于患者的年龄和治疗部位的偏好；MAC主要为大剂量全身照射 (TBI) 联合大剂量环磷酰胺，而RIC主要为西雅图方案（氟达拉滨和2 GyTBI 剂量）。

患者特征

患者和移植特征总结见表1。77例移植 (41%) 应用 MAC 方案，而111例患者 (59%) 使用RIC。MAC 组和 RIC 组仍存活患者的中位随访时间分别为78个月和55个月。MAC 和 RIC 受者在年龄（中位数47岁 vs 55 岁；P<0.001）和移植年份（中位数分别为2009年 vs 2010 年，P=0.007）方面存在显著差异。与 RIC 患者相比，MAC-alloHSCT患者较少使用替代供者（相合亲缘或无关供者、不匹配供者或脐带血）（39% vs 58%，P=0.009），高 EBMT 评分 (≥3)也较少（53% vs 68%，P=0.037），更常使用体内清淋（使用阿仑单抗或抗胸腺细胞球蛋白）(40% vs 27%，P=0.041)。其他白血病风险参数在各组间差异无统计学意义。此外MAC 组中31%的患者检测到 BCR-ABL1 融合，RIC组为41% (P=0.100)。

生存分析

MAC 和 RIC 受者5年未校正总生存率（OS）分别为54%和39%，未校正无复发生存率（RFS）分别为51%和36%（图 1A 和B）。BCR-ABL1 阳性和阴性患者的亚组分析显示，MAC和 RIC 受者之间OS 和RFS无显著差异。

单变量分析显示，预处理类型与OS（HR=1.32；P=0.176，RIC vs MAC）或RFS（HR=1.45；P=0.063，RIC vs MAC）无显著关联。

多变量分析

校正协变量（预处理类型、年龄、诊断时白血病风险状态、供者类型和供者-受者性别组合）的多变量分析结果见表2。预处理类型与 OS 或 RFS 无显著相关性。OS 仅与诊断时年龄增加相关 (HR=1.04；P=0.010)。预处理方案（亚分布风险比 [SHR]=0.41；P=0.006，RIC与MAC）、年龄增加 (SHR=1.06；P=0.021) 和供者类型（SHR=2.20；P=0.021，替代供者与HLA相合同胞供者）与非复发死亡率（NRM） 独立相关。此外，预处理方案（SHR=3.04；P<0.001，RIC与MAC）和供者类型（SHR=0.44；P=0.005，替代供者与 HLA 相合同胞供者）与复发显著相关。未发现诊断时白血病风险状态与结局之间存在显著相关性。

移植物抗宿主病

RIC-alloHSCT 和 MAC-alloHSCT 后Ⅱ～Ⅳ级急性 GVHD 的发生率相当，MAC患者为42%，RIC患者为36%(P=0.119)。MAC-alloHSCT 受者慢性局限性和慢性广泛性 GVHD 的发生率分别为21%和19%，RIC-alloHSCT受者分别为11%和42%（P=0.002）。

总结

本研究在188例CR1接受首次 alloHSCT 的>40岁ALL 患者中对比了RIC和MAC预处理。MAC 组5年未调整的总生存率为54%，RIC组为39%。校正协变量（年龄、诊断时白血病风险状态、供者类型以及供者-受者性别组合）后，总生存率和无复发生存率与预处理类型无显著相关性。RIC 后的非复发死亡率显著降低（亚分布风险比=0.41；P=0.006），而复发显著升高（亚分布风险比=3.04，P<0.001）。

总的来说，RIC-alloHSCT可减少非复发死亡率，但与显著较高的复发率相关，提示MAC-alloHSCT可能在减少复发方面更有效，RIC-alloHSCT可能仅限于非复发死亡风险较高的患者。RIC-alloHSCT NRM的减少允许在老年和医学不太健康的患者中更广泛地应用alloHSCT，但较高复发率表明，应探索更强化的预处理方案，如更高的、可能分次剂量的TBI，且最好是在前瞻性随机研究中。

参考文献

Sijs-Szabo A,et al. Allogeneic Stem Cell Transplantation in Patients >40 Years of Age With Acute Lymphoblastic Leukemia: Reduced Intensity Versus Myeloablative Conditioning.Transplantation . 2023 Jun 30. doi: 10.1097/TP.0000000000004706.