阿尔茨海默病（AD）是一种起病隐匿的进行性发展的神经退行性疾病，其特征是丧失记忆、说话困难、精神和行为改变，甚至无法进行日常生活活动。在美国，目前有超过九分之一（11%）65岁以上的老年人患有AD^[1]，且这一比例预计仍在增加。随着人口老龄化不断加剧，AD已成为不容忽视的公共性卫生难题。

AD防治的难点在于其发病机制尚未完全明晰。目前比较公认的AD发病机制为 β-淀粉样蛋白（amyloid-β，Aβ）的生成和清除失衡，异常水平的Aβ在大脑神经元之间形成的斑块具有神经毒性，导致神经元变性。然而，针对Aβ的多种治疗策略进行测试，均因安全性问题或缺乏临床疗效证据而失败。

目前，许多临床试验正在探索通过被动免疫疗法(即单克隆抗体)或主动免疫(即疫苗)。最近，美国食品药物监督管理局（FDA）批准了两种lecanemab和aducanumab。抗体靶向Aβ疫苗有望成为防治AD的新方法。

采用单克隆抗体的被动免疫疗法的广泛应用具有固有的局限性，包括在医学上脆弱的老年人群中终身需要频繁的静脉输液或皮下注射，以及该药物的生产和管理成本高，而主动免疫疗法是一种更容易获得的技术，因其更容易给药(肌肉注射)，且不需要频繁给药，制造和总体生产成本更低，可为患者提供更大的便利。

抗Aβ疫苗可能为预防和治疗阿尔茨海默病提供一种方便、负担得起和容易获得的方法。其中，UB-311是一种抗Aβ活性免疫治疗疫苗，在一期试验中显示出良好的耐受性和持久的抗体反应。近日，一项2a期研究^[2]评估了UB-311在轻度阿尔茨海默病患者中的安全性、免疫原性和初步疗效，相关结果发表在《柳叶刀-发现科学》的eBioMedicine。

图源：eBioMedicine

这项随机、双盲、安慰剂对照、三组、平行组、多中心、2a期研究，为期78周，43名参与者按1:1:1的比例随机分配，接受7次肌肉注射UB-311 (Q3M组)，或5剂U311加2剂安慰剂(Q6M组)，或7剂安慰剂(安慰剂组)。主要终点是UB-311的安全性、耐受性和免疫原性。对所有接受至少一剂研究产品的参与者进行安全性评估。

结果显示，UB-311总体上是安全且耐受性良好的，治疗后出现的三组发生率最高的不良事件是注射部位疼痛7例(16%)，淀粉样蛋白相关影像学异常微出血/含铁血黄素沉着症6例(14%)，患者出现腹泻5例(12%)，在两个UB-311组中，观察到97%的抗体应答率，并在78周的研究结束时仍保持在93%。

研究人员表示，在这项研究中，建立安全性、耐受性和免疫原性的主要目的均得到了满足。虽然没有功效分析，但临床结果是有希望的，将有助于确定未来临床试验的最佳样本量。这项2a期研究的成功完成代表了这种治疗方式的一个重要里程碑，具有重要的公共卫生影响，并支持UB-311治疗阿尔茨海默病的持续开发。

参考文献：

[1]2021 Alzheimer's disease facts and figures.Alzheimers Dement. 2021; 17: 327-406

[2] Yu HJ, et al., (2023). Safety, tolerability, immunogenicity, and efficacy of UB-311 in participants with mild Alzheimer's disease: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2a study. EBioMedicine, doi: 10.1016/j.ebiom.2023.104665.