阿尔茨海默病(Alzheimer Disease，AD)又称老年性痴呆，是一种以记忆障碍为核心的慢性、进行性老年疾病，主要神经病理特征为老年斑、神经纤维缠结和神经元丢失。随着年龄的增加，AD发病率逐渐升高，在85岁及以上的老人中患病率约50％。然而目前AD的发病机制还存在争议，其临床症状出现后的不可逆病变使得现有的诊断治疗手段乏力。

其中，2019年11月2日，AD药物领域，迎来一枚国产原创的“重磅炸弹”。国家药品监督管理局于批准了上海绿谷制药有限公司治疗阿尔茨海默病新药——九期一®（甘露特钠，代号：GV-971）的上市申请，“用于轻度至中度阿尔茨海默病，改善患者认知功能”。九期一®通过优先审评审批程序在中国大陆的上市为全球首次上市。AD国产原创新药获准上市，填补了这一领域17年无新药上市的空白。

鉴于在临床诊断为痴呆之前的5～10年AD的病理进程就已经开始，近年来AD的研究重点逐渐从痴呆阶段转移到痴呆前阶段，即无症状性临床前期阿尔茨海默症(Preclinical Alzheimer Disease，PCAD)和轻度认知障碍(Mild Cognition Impairment，MCI)期，而该时段成为了早期诊断干预的关键时间窗。

其中，阿塔贝司（Atabecestat）引起了研究人员的注意。阿塔贝司他是一种非选择性口服β-分泌酶抑制剂。之前在在EARLY试验中评估了阿塔贝斯在延缓PCAD参与者认知衰退的作用。初步分析表明，存在剂量相关的认知恶化和神经精神不良事件（AEs）。那么阿塔贝司在PCAD中的短期影响是什么，停止治疗后不良反应是否可逆？

为此，由美国哈佛医学院布莱根妇女医院研究人员领衔的团队针对阿塔贝司治疗PCAD疗效、安全性、生物标志物的影响以及对认知和行为潜在的恢复作用进行了一项截断的随机2b/3期临床试验。相关结果发表在最新的JAMA neurology杂志上。

该研究为随机、双盲、安慰剂对照、2b/3期研究，从2015年11月到2018年12月期间在14个国家的143个临床中心进行。参与者被允许按原方案进行治疗外随访，收集安全性和有效性相关数据。从4464名参与者中，筛选出557名淀粉样蛋白阳性、认知正常（临床痴呆评分为0；年龄为60-85岁）的参与者（约占原计划1650人的34%）。

研究人员将参与者进行1:1:1随机分组至阿塔贝司5 mg（n = 189）、25 mg（n = 183）或安慰剂（n = 185）三组。主要的临床结局是与基线相比PCAD认知综合评分的变化。次要结局是与基线相比，认知功能指数和神经心理状态评估的可重复性总量表评分变化。在整个研究过程中对药物的安全性进行监测。

共纳入557名参与者，其中341名为女性（61.2%）；平均（SD）年龄为70.4（5.56）岁。2018年5月，由于肝脏相关的AEs，该试验提前终止。所有参与者在治疗外随访了6个月。

结果显示，与安慰剂组相比，阿塔贝司25 mg组参与者在第6个月和第12个月的认知功能以及第3个月的神经心理状态评估中表现显著较差。但认知功能指数在第12个月自我报告时则显示无明显恶化。此外，阿塔贝司组与安慰剂相比，全身性和神经精神相关的治疗突发AEs概率更高。停止治疗后，随访认知测试和AEs评估证实了阿塔贝司组药物诱导的认知恶化和AEs可逆。

由此可见，PCAD药物研发还有很长的路要走。目前看来，阿塔贝司治疗PCAD早在3个月时就会出现剂量相关的认知恶化，同时伴发神经精神相关AEs，但上述症状在停药6个月后可逆。

 

参考文献：

Sperling R, et al. Findings of Efficacy, Safety, and Biomarker Outcomes of Atabecestat in Preclinical Alzheimer Disease: A Truncated Randomized Phase 2b/3 Clinical Trial. JAMA Neurol. 2021 Jan 19. doi: 10.1001/jamaneurol.2020.4857.