高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）与心血管疾病（CVD）风险呈明确的负相关。但最近的研究证据表明，极高水平的HDL-C与CVD发病率和死亡率的增加具有矛盾的相关性。近期发表于The Lancet Regional Health – Western Pacific的一项研究，旨在全面评估中国人群中HDL-C与全因死亡率和病因特异性死亡率的关系，并评估高HDL-C对比低HDL-C的死亡率，从而为人群层面的HDL-C管理策略提供新的知识和深入的见解。

结果显示，低HDL-C和高HDL-C均与死亡风险增加相关。该研究推荐50 mg/dL~79 mg/dL作为中国成人HDL-C的最佳范围。正确管理低HDL-C和高HDL-C，可给血脂异常患者带来获益。论文指出：“该研究是第一个在近340万中国成人中全面评估HDL-C与全因死亡率和病因特异性死亡率之间关系的研究”。

截图来源：The Lancet Regional Health – Western Pacific

通过中国全国团队合作进行的中国健康评估和风险降低（ChinaHEART）项目是一项公共卫生项目，旨在确定中国各地的CVD高危因素。该项目在2014年9月~2019年12月纳入中国大陆31个省、304个县级区域共3397547例年龄35岁~75岁的受试者，测定受试者基线HDL-C水平，并从中国国家死亡率监测系统和中国疾病预防控制中心生命登记处确定死亡率数据。这些受试者中60.2%为女性，中位随访时间为3.9年。

研究主要结局为：全因死亡率、CVD死亡率和癌症死亡率。研究次要结局为：主要结局的亚型，具体包括缺血性心脏病、卒中、缺血性卒中、出血性卒中，以及某些癌症（如肝癌、食管癌、胃癌、结直肠癌、乳腺癌，以及气管、支气管和肺癌等，研究者选择这些特定的癌症是因为它们是中国常见的死因，或者它们与HDL-C潜在相关）的死亡率。

约2.6%（n=87359）的受试者具有极高的HDL-C水平（＞90 mg/dL），而1.9%（n=64137）的受试者具有极低HDL-C水平（＜30 mg/dL）。HDL-C水平较高的受试者更可能是老年人、女性、体重指数（BMI）或舒张压较低（P＜0.0001）。HDL-C水平＞90 mg/dL的受试者更有可能是当前饮酒者、非吸烟者、无高血压或糖尿病、具有较高的总胆固醇或LDL-C水平，但具有较低的甘油三酯水平（P＜0.0001）。同时，高HDL-C受试者不太可能服用降脂药物（P＜0.0001）。

HDL-C与全因、CVD和癌症死亡率的关系

在中位随访1418天期间，74054人死亡，粗死亡率为5.24人/1000人-年，其中30047人死于CVD，25849人死于癌症，18158人死于其他原因。在校正潜在混杂因素后，研究者观察到HDL-C与全因死亡率、CVD死亡率和癌症死亡率呈U形相关。在HDL-C水平为50 mg/dL~79 mg/dL组中，全因和CVD死亡率风险最低。HDL-C水平为40 mg/dL~49 mg/dL组的癌症死亡率最低。

与参考水平50 mg/dL~59 mg/dL相比，HDL-C＜30 mg/dL的受试者比极高HDL-C水平（＞90 mg/dL）的受试者具有相对更高的全因死亡风险（HR 1.23，95% CI：1.17~1.29 vs. HR 1.10，95% CI：1.05~1.15）。

此外，与最低死亡率组相比，HDL-C＜30 mg/dL和＞90 mg/dL均与CVD死亡率（HR 1.33，95% CI：1.23~1.45 和 HR 1.09，95% CI：1.01~1.18）和癌症死亡率（HR 1.18，95% CI：1.09~1.28 和 HR 1.11，95% CI：1.03~1.19）的风险增加相关。

 ▲中国成人中HDL-C水平与主要死因的多变量校正风险比（图片来源：参考资料[1]）

HDL-C与CVD和癌症亚型死亡率的关系

研究者在CVD特异性死亡率中也观察到了U形关联，包括缺血性心脏病和缺血性卒中，但不包括出血性卒中。与参考水平70 mg/dL~79 mg/dL相比，HDL-C <30 mg/dL（HR 1.40，95% CI：1.23~1.59）和>90 mg/dL（HR 1.15，95% CI：1.02~1.30）的受试者缺血性心脏病的死亡风险显著更高。同样，对于缺血性卒中，以70 mg/dL~79 mg/dL作为参考，极低和高HDL-C受试者的相应死亡HR分别为1.38（95% CI：1.09~1.74）和1.43（95% CI：1.17~1.74）。

▲中国成人中HDL-C水平与主要CVD亚型死亡率的多变量校正风险比（图片来源：参考资料[1]）

关于位点特异性癌症，研究者仅在HDL-C和肝癌死亡率之间发现了U形关联。与参考水平40 mg/dL~49 mg/dL相比，HDL-C＜30 mg/dL（HR 1.55，95% CI：1.28~1.87）和＞80 mg/dL（HR高于1.35，95% CI高于1.10）与肝癌死亡风险较高相关。此外，HDL-C＜40 mg/dL（HR 高于 1.90，95% CI 高于 1.20）受试者的乳腺癌死亡率显著更高，而HDL-C＞70 mg/dL的受试者的食管癌死亡率显著更高（HR高于1.90，95% CI高于1.10）。

▲中国成人中HDL-C水平与主要癌症亚型死亡率的多变量校正风险比（图片来源：参考资料[1]）

HDL-C相关可归因负担

超过3.25%的全因死亡率可归因于高水平和低水平的HDL-C。具体而言，HDL-C＜40 mg/dL导致34.09例/10万人死亡（95% UI：24.91~44.41），占总死亡率的2.86%（95% UI：2.09~3.72），而HDL-C＞70 mg/dL导致4.64例/10万人死亡（95% UI：0.24~9.76），占总死亡率的0.39%（95% UI：0.02~0.82）。

关于病因特异性死亡率，高HDL-C和低HDL-C水平下的人口归因分数（PAF）和归因死亡率是不同的。当HDL-C水平＜40 mg/dL时，乳腺癌、缺血性心脏病和缺血性卒中的PAF最大。相反，当HDL-C＞70 mg/dL时，食管癌和肝癌的PAF最大。缺血性心脏病（16.06例/10万人死亡，95% UI: 10.30~22.67）是与HDL-C＜40 mg/dL相关的死亡率的主要原因。相比之下，食管癌患者因HDL-C＞70 mg/dL而导致的死亡率最高（2.29/10万人，95% UI: 0.57~4.77）。

▲HDL-C按不同死因和性别归因死亡率（图片来源：参考资料[1]）

小结

总的来说，HDL-C与全因、CVD和癌症死亡风险呈U形相关，其最佳范围因疾病而异。该研究推荐50 mg/dL~79 mg/dL作为中国成人HDL-C的最佳范围。高HDL-C导致的死亡原因与低HDL-C导致的死亡原因不同。血脂异常患者应谨慎对待与HDL-C相关的目标管理和治疗方案。

参考资料

[1] Jiapeng Lu, et al., (2023). Association of high-density lipoprotein cholesterol with all-cause and cause-specific mortality in a Chinese population of 3.3 million adults: a prospective cohort study. The Lancet Regional Health – Western Pacific, DOI:https://doi.org/10.1016/j.lanwpc.2023.100874