胸主动脉瘤(Thoracic Aortic Aneurysms, TAA)是一种严重的血管疾病，可导致主动脉破裂和猝死。据估计，每年TAA的发病率为7.6例/10万人，瘤体破裂的死亡率高达70%。由于无症状病例诊断困难，报告的发生率可能低于TAA的真实发生率，并且发病率随着时间的推移而增加。目前对TAA发病机制的了解仍然有限，研究主要集中在遗传因素上，包括细胞外基质成分的突变、典型TGF-β信号通路的激活以及血管平滑肌细胞的肌动球蛋白细胞骨架成分或调节因子的改变。

Sirt6是一种保守的NAD+依赖的蛋白去乙酰化酶，可促进对DNA损伤的抵抗并抑制基因组的不稳定性，是灵长类动物和小鼠中重要的长寿蛋白，具有显著的抑制疾病和延缓衰老的能力。Sirt6与许多与年龄相关的疾病有关，包括癌症、代谢紊乱和心脑血管疾病。作者团队前期的研究证实，Sirt6在动脉粥样硬化和高血压中有抑制炎症、维持内皮稳态和保持血管平滑肌表型的作用。然而，Sirt6在动脉瘤发生中的作用尚不清楚。

2023年7月3日，中国医学科学院基础医学研究所的刘德培/陈厚早教授团队与中国医学科学院阜外医院的王利教授团队合作在Signal Transduction and Targeted Therapy上发表了题为“Sirt6 is an epigenetic repressor of thoracic aortic aneurysms via inhibiting inflammation and senescence”的文章，探讨了Sirt6在TAA中的作用及分子机制。

首先，作者发现在散发性TAA病人的血管中膜平滑肌细胞中，Sirt6呈现低表达。为了探究Sirt6在TAA发病进程中的作用，作者构建了Sirt6平滑肌细胞特异性敲除(S6-V-KO)小鼠，并使用埋泵持续微量灌注Ang II的方式诱导其发生TAA。与同样灌注Ang II的野生型小鼠(WT)相比，敲除Sirt6明显增加了TAA的发病率、破裂死亡率、主动脉直径和弹力板的断裂程度，表明敲除Sirt6会促进TAA的形成。组织学检测发现，Sirt6敲除后小鼠平滑肌细胞出现明显的衰老与炎性细胞浸润，提示Sirt6可能通过影响衰老与炎症这两大TAA重要的危险因素，进而调控TAA的病理进程。

随后作者发现，早期TAA小鼠(Ang II埋泵灌注3天)并没有出现衰老相关指标的改变，提示衰老在TAA发病早期并非是关键性的启动因素。为了更全面的探讨TAA发病早期的关键因素，作者对小鼠血管进行了转录组测序。测序结果显示，Sirt6敲除小鼠血管中炎症相关通路被明显激活，关键炎症因子IL-1β的表达水平明显上调。随着疾病的不断发展，晚期TAA小鼠(Ang II埋泵灌注28天)IL-1β表达上调程度更加显著，致使血管发生严重的炎症反应与细胞衰老，提示炎症因素不仅在TAA疾病早期发挥了重要的启动作用，且在TAA疾病进展中持续起作用。

进一步的机制研究发现，Sirt6能够直接与IL-1β启动子区域结合，而Ang II灌注会导致其结合水平下降。Sirt6的敲除能够增加IL-1β启动子区域H3K9ac与H3K56ac的水平，促进IL-1β的表达。通过软件预测、分析ChIP-seq数据库与ChIP-qPCR实验，作者发现IRF8可能是Sirt6缺失条件下IL-1β的上游转录因子，可以转录激活IL-1β。

考虑到IL-1β可能的关键作用，作者通过构建Sirt6与IL-1β双敲小鼠以及应用IL-1β抑制剂Anakinra，试图挽救Sirt6敲除背景下病变的血管。结果显示，干预IL-1β显著改善了Sirt6敲除所导致的严重的TAA发病率、破裂死亡率、主动脉直径扩大和弹力板的断裂，对TAA的疾病进程有明显的抑制作用。

综上所述，本研究发现，当Sirt6表达下降时，会导致其与IL-1β结合程度降低，进而造成IL-1β启动子区域H3K9ac与H3K56ac的水平升高，引起IL-1β上调；同时Sirt6缺失会致使转录因子IRF8上调，促使下游IL-1β的转录激活。IL-1β的表达增加进一步激活了血管炎症并诱发了血管衰老，最终导致TAA的形成与破裂。该文阐明了Sirt6在TAA中的保护作用，揭示了干预其下游IL-1β靶点的治疗潜能，为TAA的临床防治提供了新的策略。

中国医学科学院基础医学研究所的丁杨楠博士、王婷婷博士和吕双杰博士为本文共同第一作者，中国医学科学院基础医学研究所的刘德培院士、陈厚早教授和中国医学科学院阜外医院的王利教授为本文的共同通讯作者。该研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金等项目资助。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-023-01456-x