Erdheim-Chester病(ECD)是一种病因不明的非朗格罕组织细胞增多症，可累及全身多个系统和器官，临床表现异质性强，诊断难度大。文献报道，超过95%的ECD患者可出现骨骼受累且部分病灶呈特征性影像学改变，为该病的临床诊断提供了新思路^[1]。

^99mTc-亚甲基二膦酸盐（MDP）骨显像可评估全身骨骼病变情况，是ECD的重要辅助检查手段，充分掌握其特征对于诊断ECD具有重要意义。由于ECD较罕见，目前国内相关文献较匮乏且以个案报道为主^[2]，对其临床特征尚缺乏系统性认识。

本研究回顾性总结北京协和医院合并骨受累ECD患者的^99mTc-MDP全身骨显像特征及其与实验室指标的相关性，以期为该病的临床诊断及鉴别诊断提供参考。

1 材料与方法

1.1 研究对象

本研究为描述性分析。研究对象为2015年1月—2022年12月北京协和医院所有行^99mTc-MDP全身骨显像的ECD患者。纳入标准：（1）根据组织病理学结果ECD诊断明确且伴骨受累；（2）首次诊断，尚未启动针对性治疗；（3）骨显像检查前后4周内进行血钙、磷、碱性磷酸酶、甲状旁腺激素、β-胶原降解蛋白、总25羟维生素D、Ⅰ型胶原氨基端延长肽及骨钙素等骨代谢相关实验室指标中的一项或多项检测。排除标准：合并其他骨骼良恶性疾病、髓系肿瘤（如慢性粒单核细胞白血病、骨髓异常增殖综合征）、骨髓纤维化、代谢性骨病的患者。

本研究已通过北京协和医院伦理审查委员会审批（审批号：ZS-1810），并豁免患者知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 ^99mTc-MDP全身骨显像

仪器为双探头单光子发射计算机断层显像（SPECT）仪。^99mTc-MDP由原子高科股份有限公司提供。检查前无需特殊准备，患者取仰卧位，均静脉注射925～1110 MBq ^99mTc-MDP后饮水500～1000 mL，3～4 h后进行全身平面采集。扫描参数：低能高分辨准直器，窗宽20%，能峰140 keV，连续采集模式，采集速率18 cm/min，矩阵256×1024。

1.2.2 影像特征分析

由2名具有10年以上影像学工作经验的核医学医师共同阅片，采用视觉分析法观察骨骼中示踪剂分布情况，并将全身骨骼划分为颅骨与颌面骨、脊柱、肋骨与胸骨、四肢骨、肢带骨5个区域，意见不一致时共同协商解决。

阳性标准：任何骨骼中示踪剂浓聚超过该部位正常的摄取量，或出现局灶性摄取增高或减低区。骨骼病变评分：每个区域骨骼受累（达到阳性标准）计1分，满分为5分。

1.3 统计学处理

采用GraphPad Prism 9软件进行统计学分析。骨骼病变评分、血清钙、磷等正态分布计量资料以均数±标准差表示；碱性磷酸酶、甲状旁腺激素、骨钙素等偏态分布计量资料以中位数（四分位数）表示。^99mTc-MDP全身骨显像骨骼受累情况为计数资料，以频数（百分数）表示。采用Spearman法分析骨骼病变评分与血清钙、磷、碱性磷酸酶、甲状旁腺激素等骨代谢分子标志物的相关性。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般临床资料

共44例出现骨受累的ECD患者纳入分析，其中男性25例，女性19例；平均年龄47.6岁（范围：5～66岁）。44例ECD患者均经组织病理确诊，包括骨活检14例（股骨、胫骨各7例），皮肤软组织病变活检6例，腹膜病变活检5例，眼眶后肿物与肺内病变活检各4例，纵隔内血管旁与肾周（包括肾脏组织）活检各3例，心包活检2例，颅内、脊髓和牙龈病灶活检各1例；均出现多系统受累，其中肾脏及肾周组织受累28例(63.6%)，神经系统（包括垂体）受累25例(56.8%)，心血管受累24例(54.5%)，腹膜受累16例（36.4%），肺组织受累11例(25.0%)，眼眶后、皮肤软组织受累均10例（22.7%）。

骨骼病变评分为（3.18±1.03）分（范围：1～5分）。在骨代谢相关实验室指标方面，血磷均正常，以β-胶原降解蛋白升高最为常见（84.0%），其次为总25羟维生素D（83.3%）、骨钙素（75.0%）降低。Spearman相关性分析显示，骨骼病变评分与血钙、血磷、碱性磷酸酶、甲状旁腺激素等指标均无线性相关（P均＞0.05）。44例ECD患者的实验室指标详见表1。

表1 44例ECD患者骨代谢相关实验室检查结果

2.2 ^99mTc-MDP全身骨显像特点

全身多处骨骼均可受累，其中四肢骨（100%，44/44）、颅骨与颌面骨（84.1%，37/44）、肢带骨（65.9%，29/44）受累最为常见，肋骨与胸骨（38.6%，17/44）、脊柱（29.5%，13/44）受累相对少见，详见表2。

表2 44例ECD患者骨显像分布特点

四肢骨病变中，多为骨干和干骺端共同受累：95.2%（40/42）的患者股骨干和干骺端同时受累，仅4.8%（2/42）的患者为单纯股骨干受累；97.7%（42/43）的患者为胫骨干和干骺端同时受累，仅2.3%（1/43）的患者为单纯胫骨干受累。

81.8%（36/44）患者的下肢骨病变形成了以膝关节为中心的对称性干骺端和骨干高摄取表现（图1、2），提示此特征性表现诊断ECD的灵敏度为81.8%。肱骨、尺桡骨病变中，同时累及骨干和干骺端者占比分别为70.6%(24/34)和90.6%（29/32）。

图1 1例42岁男性ECD患者多饮、多尿7年，言语不清、下肢无力1年余，基线^99mTc-MDP全身骨显像示颌面骨弥漫性异常摄取增高，双侧肱骨头、尺骨近段、右侧股骨大转子、双侧股骨远段、胫骨近段和远段异常摄取增高（箭头），可见多处病灶呈双侧对称性分布

ECD：同表1；MDP：亚甲基二膦酸盐

图2 1例50岁女性ECD患者发热3年，胸闷气促1个月，基线^99mTc-MDP全身骨显像示上下颌骨（“林肯征”）、胸骨、锁骨、双侧多个肋骨、脊椎多个椎体、骨盆和四肢骨多发异常摄取增高灶（箭头），可见多处病灶呈双侧对称性分布

ECD：同表1；MDP：同图1

颅骨与颌面骨受累的骨显像表现亦具有一定特征性，颌面骨病变主要表现为副鼻窦区域局灶性摄取增高，伴或不伴下颌骨弥漫性摄取增高（图1～3）。22例（61.1%，22/36）下颌骨受累患者表现为“林肯征”（图2）；颅骨病变表现为弥漫性（3例）或局灶性（5例）摄取增高。

图3 1例5岁男性ECD患儿多饮多尿、骨质破坏3年余，基线^99mTc-MDP全身骨显像示右侧顶骨、颌面骨、右锁骨、右侧肱骨、左侧尺骨、右侧髂骨、双侧股骨和胫骨可见放射性摄取增高灶（A,箭头）；予以干扰素治疗，随访6年时多发性骨骼病灶基本好转（B）

ECD：同表1；MDP：同图1

除累及部位具有特征性外，ECD患者^99mTc-MDP全身骨显像所示的骨受累病变亦呈双侧对称性分布的显著特征，其中以四肢骨、颌面骨、锁骨病变呈双侧对称性分布的患者比例较高，尤其下肢骨受累病变均呈双侧对称（100%）。颅骨、脊柱、胸骨、肩胛骨病变多为局灶性，对称性差，详见表2。

3 讨论

本研究基于44例出现骨受累ECD患者的^99mTc-MDP全身骨显像资料，对此类人群骨骼病变特征进行了总结，结果显示患者全身多处骨骼均可受累，其中以下肢骨受累最为常见（100%），且下肢骨病变均呈双侧对称性分布（100%），病变特征为骨干和干骺端共同受累为主，形成了以膝关节为中心的对称性干骺端和骨干高摄取表现（81.8%）；此外，颌面骨受累亦较常见（81.6%），病变主要表现为副鼻窦区域局灶性摄取增高，伴下颌骨受累时可表现为“林肯征”。本研究为国内相关病例的首次系列报道，为ECD的临床诊断提供了重要参考。

ECD亦称为脂质肉芽肿病，是一种可累及全身多系统、多脏器的疾病，鉴于其临床较罕见，已被收录至2018年国家卫生健康委员会联合多部门制定的《第一批罕见病目录》中^[3]。既往报道显示，ECD好发于中老年人群，男女均可发病且男性发生率略高于女性，可引起骨骼、肌肉、心血管、肾脏及神经等多系统受累，且以骨骼病变最为常见^[4]。

北京协和医院近年来诊治的45例ECD患者中，出现骨受累者占比97.8%；本研究44例骨受累的ECD患者中，男女比例为1.32:1，平均年龄47.6岁；均出现了多系统受累，包括肾脏及肾周组织受累(63.6%)、神经系统受累(56.8%)、心血管受累(54.5%)、腹膜受累（36.4%）等，基本符合既往报道^[4]。

由于可引起多系统受累，故ECD患者临床表现异质性较强，其临床诊断主要依据组织学活检和特征性影像学改变^[5]。典型的病理学表现为片状或带状组织细胞弥漫浸润，常伴有不同程度的纤维化及淋巴细胞、浆细胞浸润（肉芽肿形成）；组织细胞可表现为富含脂质的泡沫状胞质或胞质嗜酸性染色，也可表现为细胞核呈花蕾样排列的多核杜顿巨细胞。

免疫组化染色可见CD68(+)、CD1a(-)、S-100(-/弱+)，电镜下缺乏伯贝克（Birbeck）颗粒。实际临床实践中病理取材常缺乏特征性泡沫细胞或多核杜顿巨细胞，进而增大了病理学诊断的难度。由于ECD患者中骨骼受累者的比例高达95%且多为成骨性病变，而99mTc-MDP骨显像可反映全身骨骼病变情况，故充分认识ECD骨显像特征对于提高ECD诊断水平具有重要意义。

据文献报道，ECD骨显像主要特征为双侧下肢骨对称性摄取增高，可合并上肢病变，而中轴骨、手足部受累相对少见^[6-7]。本研究44例骨受累的ECD患者中，均出现了四肢骨病变（100%）；42例、43例患者分别出现股骨和胫骨受累，两者同时受累的比例高达93.2%（41/44），且均呈双侧对称性病变，符合既往报道结果^[6-7]。

本研究81.8%（36/44）的患者形成了以膝关节为中心的干骺端和骨干高摄取表现，与文献报道的ECD患者可呈现特异性“热膝征”相一致^[8]，此种膝关节周围干骺端和骨干高摄取的典型特征，可对绝大多数骨受累ECD患者进行诊断，并可与进行性骨干发育不良、肥大性骨关节病等累及四肢长骨的疾病进行鉴别诊断：进行性骨干发育不良通常表现为干骺端不受累；肥大性骨关节病的骨显像以“双轨征”为主要特征，在远离膝关节的长骨区域以及肱骨远端区域的放射性摄取更高^[9]，与ECD骨显像具有显著区别。

本研究44例ECD患者中，颅骨与颌面骨受累的比例高达84.1%（37/44），其中颌面骨受累的比例为81.8%（36/44）,与既往文献报道的中轴骨较少受累的观点不符^[6-7]，而与Drier等^[10]对33例ECD患者脑、面部及眼眶CT和MR影像学表现进行总结后发现的面部和/或颅骨病灶受累比例约为80%的结果相一致，提示颅骨与颌面骨（尤其颌面骨）亦是ECD的常见累及部位，不同研究之间差异较大，可能与部分病例的骨显像颌面部受累情况与上牙床炎症病变难以鉴别诊断有关。

此外，36例下颌骨受累患者中，22例表现为“林肯征”。“林肯征”亦称“黑胡征”，主要用于描述下颌骨单骨畸形性骨炎（Paget's病）或口腔恶性肿瘤侵犯下颌骨的征象^[11]。本研究出现“林肯征”的病例在下颌骨受累患者中的占比为61.1%，在所有骨受累患者中的占比为50%，提示或可作为ECD患者骨显像的特征性表现之一。

本研究ECD患者^99mc-MDP骨显像显示，股骨上段受累时以股骨大转子伴或不伴股骨头摄取增高为主要特征（22例），肱骨头受累则可表现为肱骨头弥漫性摄取增高（16例）或肱骨头前外侧局限性摄取增高（14例）两种形式，此种特殊的骨显像分布模式可在骨病变不具有典型表现时用于与多发性缺血性骨坏死的鉴别诊断。缺血性骨坏死易发生于股骨头、股骨远端和肱骨头等部位，病变范围相对局限，常合并关节面受累和关节间隙变窄^[12-13]，而ECD病变范围相对较广泛且无关节间隙变窄。

ECD多见于中老年人群，儿童病例较罕见。本研究44例ECD患者中包含一例5岁儿童，其^99mTc-MDP骨显像示四肢骨骨干多发成骨病变，未出现干骺端受累且双侧病变对称性相对较差，与ECD典型特征表现不一致（图3）。武跃芳等^[14]基于文献复习总结了11例ECD患儿（包括本研究中5岁患儿）的骨受累特征，发现仅4例具有典型的膝关节周围成骨性改变，提示对于疑诊ECD的患儿，即使不具有典型的骨病变特点，亦不能简单排除ECD的诊断，必要时应积极进行活检。

骨代谢分子标志物可反映骨吸收和骨形成状况，并可辅助检测潜在的骨受累^[15]。本研究44例ECD患者中，除血磷均正常外，余骨代谢分子标志物均出现了不同程度的异常，其中84.0%（21/25）的患者β-胶原降解蛋白水平升高，60%（9/15）的患者总Ⅰ型胶原氨基端延长肽水平升高，75.0%(9/12)的患者骨钙素水平降低，提示多数ECD患者呈破骨细胞活性和骨吸收增加，骨形成降低的状态^[16]。

本研究未发现骨骼病变评分与血钙、磷、碱性磷酸酶、甲状旁腺激素等骨代谢分子标志物具有线性相关，这可能与该疾病病因复杂，而骨代谢分子标志物并不能敏感反映骨代谢异常或由于骨代谢分子标志物存在缺失以致相关性未得以显现有关。

本研究局限性：（1）为回顾性研究，信息收集可能存在偏倚；（2）缺乏临床生存结局等相关资料的分析，无法充分说明^99mTc-MDP骨显像在ECD诊断、病情监测中的应用价值。

综上所述，ECD临床表现异质性较强，易出现多系统受累。病变累及骨骼的ECD患者中，全身多处骨骼均可受累，其中以下肢骨受累最为常见，形成了以膝关节周围干骺端和骨干对称性摄取增高为主要改变的^99mTc-MDP骨显像特征；此外，患者常伴发颅骨和颌面骨受累，并可出现“林肯征”，上述特征具有一定特异性，当患者出现骨骼、肾脏及肾周组织或神经系统等多脏器受累时，可行^99mTc-MDP全身骨显像，以辅助临床诊断，避免误诊。

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