风湿性疾病在机制理解和理性治疗方面提出了重大挑战。尽管存在这种多维的复杂性，但自身免疫性风湿性疾病的一个重要特征强烈表明了一个重要的潜在组织框架（即，在各种风湿性疾病中，一组独特的免疫反应与不同的表型和疾病轨迹的惊人关联）。

免疫系统虽然在细节上极其复杂，但却是结构和时间的伟大整合者。它可以识别超阈值浓度的分子，其结构是宿主以前从未经历过的，在促免疫的背景下（通常是感染或癌症），一旦启动，就具有巨大的记忆能力。再加上定义明确的患者队列，然后是长时间的方案，免疫系统的这些特性使其能够识别结构并长期特异性地记住它，这为中和时间提供了一个偶然的机会。

材料和方法：硬皮病和肌炎患者在硬皮病和肌炎精准医学卓越中心进行前瞻性随访。临床上可用的自身抗体通过多种方法表征，包括酶联免疫吸附测定（ELISA），体外转录翻译生成的抗原的免疫沉淀和线印迹（欧洲免疫平台）。使用免疫沉淀和MS-MS测序定义新型自身抗体。

结果：在过去的50年里，对自身免疫和癌症可能相关的认识得到了加强。在自身免疫性肌病的最初描述中，发现癌症与肌炎之间存在密切的时间关系。多项流行病学研究证明，皮肌炎和多发性肌炎中癌症风险增加，及其与自身免疫综合征表现的及时关联是强有力的。

描述了一名癌症和硬皮病同时发作的指示患者，与RNA聚合酶-3大亚基的自身抗体有关，该电子邮件启动了一系列与癌症与自身免疫性风湿性疾病关联机制相关的发现。

在硬皮病中，具有 POLR3 自身抗体的患者亚组同时发生癌症和硬皮病。这些患者中的大多数在其匹配的癌症中具有POLR3A基因的遗传变化（体细胞突变和杂合性丧失），再加上针对突变型和野生型自身抗原的免疫反应。在一些患有硬皮病或皮肌炎的个体中，特定的免疫反应标志着出现癌症的高风险，癌症不会出现。这些患者具有针对其他自身抗原的更广泛的免疫反应，这表明免疫反应的广度和程度调节癌症，并且风湿性疾病为人类癌症的自然免疫编辑提供了一个独特的窗口。这对自身免疫和癌症的预测和治疗都有影响。

 

总之，定义临床相关和机制锚定的疾病亚组是了解自身免疫性风湿性疾病疾病机制的关键，也是精确诊断、治疗和预防的基础。免疫编辑是一种机制，其中针对癌症的免疫反应影响癌症适应性，并塑造癌症基因组，使其能够逃避阴性免疫选择。在风湿性疾病诊断后一年以上出现癌症的患者可能代表平衡组，并且也具有多样化的免疫反应，但可能是可以逃避免疫压力的编辑癌症。这些发现对自身免疫性风湿性疾病的诊断和预测具有重要意义。如果自身免疫性风湿性疾病确实是探索人类癌症中自然免疫编辑的良好模型，那么确定的一些更有效的天然抗癌免疫策略也可能被工程化为抗癌治疗策略。

 

参考文献：Rosen A. IMMUNOEDITING IN AUTOIMMUNE RHEUMATIC DISEASES. Trans Am Clin Climatol Assoc. 2022;132:34-43.