痴呆症，是一个具有高经济和社会负担的全球健康问题。全球约有5740万痴呆症病例，每年新增约1000万例。在中国，有上千万患者，位居全球第一。尽管科学界投入了许多精力，但目前仍然没有十分有效的治疗方案来预防或治愈。

常染色体显性阿尔茨海默病（ADAD），是一种罕见的单基因型阿尔茨海默病，最常见的原因是PSEN1基因的一个特定突变所致。其特点是发病年龄早，通常在40-50岁之间发病，并在60多岁时死于痴呆症并发症。

早在2019年11月，Nature Medicine 期刊报告了一名携带PSEN1 E280A突变的ADAD女性，同时还携带一个罕见的突变，在编码载脂蛋白E（APOE）基因上，称为APOE Christchurch，她直到70多岁才出现轻度认知障碍，比预期的临床发病晚了30年。

2023年5月15日，美国麻省总医院和麻省眼耳医院的研究人员在" Nature Medicine "期刊上发表了一篇题为" Resilience to autosomal dominant Alzheimer’s disease in a Reelin-COLBOS heterozygous man "的文章。

该研究报告了一个新病例，一位PSEN1 E280A突变的男性携带者，尽管携带早发ADAD的PSEN1变异，但直到67岁仍保持认知完整，或许他天生能预防痴呆。

研究发现，该男子 RELN 基因存在突变，该团队将其命名为 RELN-COLBOS。

 

在该研究中，研究人员分析了1200名携带常染色体显性阿尔茨海默病基因的患者的临床和遗传数据，发现其中一名男性虽然携带PSEN1 E280A变异，但在67岁时仍然保持着良好的认知能力，在72岁时发展为轻度痴呆症，并在74岁时去世，比大多数PSEN1突变患者死亡时间晚了几十年。

尽管该男性的大脑已经出现了广泛和大量的淀粉样蛋白病变，但是tau蛋白在嗅觉皮质中的积聚非常有限。

由于之前那名女患者的原因，研究人员首先分析了Christchurch突变，发现男性患者体内不存在 APOE Christchurch 遗传变异的可能性。

进一步，研究人员进行了遗传和分子分析，以确定其他可能保护他免受阿尔茨海默氏病的变异。分析发现，该男子 RELN 基因存在突变，该团队将其命名为 RELN-COLBOS。

在小鼠模型和神经病理学中，研究人员进一步验证了 RELN-COLBOS 变体的保护作用，并且RELN-COLBOS突变可以防止 tau 病变。

减少 Tau 过度磷酸化

 

早期研究显示，RELN 是一种在调节脑细胞发育和功能中起关键作用的蛋白质，并且，RELN 的突变与自闭症、精神分裂症等疾病有关。

研究人员将 RELN 称为 APOE 的表亲，因为 RELN 和 APOE 都竞争结合相似的细胞受体，本质上是抢占同一个位置，当 RELN 位于受体位置时，它会减少 tau 蛋白的磷酸化，有效限制 tau 蛋白积聚，当 APOE 与受体结合时，它会产生相反的效果。

最后，研究人员比较了这两名患者，发现两人大脑中都出现了广泛且大量的淀粉样蛋白病理，但是 tau 蛋白在大脑内嗅皮质的积聚有限。

研究人员表示，APOE Christchurch 和 RELN-COLBOS 案例，在尸检分析中都显示出独特的保护模式，一个是全局的，另一个是局部的。这意味着，阿尔茨海默氏症的保护可以采取不同的形式，并且也许仅通过针对关键的大脑结构（例如内嗅皮质）进行治疗就可以成功。

综上，研究表明，通过调节与 RELN 相关的信号通路，可能有助于治疗神经退行性疾病，该研究的结果指出了潜在的新治疗途径，阿尔茨海默病仍然是一种具有巨大全球负担的疾病，研究结果为有效治疗策略打开了大门。

论文链接：

https://doi.org/10.1038/s41591-023-02318-3

https://doi.org/10.1038/s41591-019-0611-3