甲状腺结节是指在甲状腺腺体内形成的局限性肿块，其发生率逐年上升。其中 7-15% 的甲状腺结节为恶性，即甲状腺癌。全球范围内甲状腺癌的发病率增长迅速，在我国甲状腺癌将以每年 20% 的速度持续增长。

针对基因检测在甲状腺结节和甲状腺癌诊疗中的意义，小编整理了几个问题：1.为什么要进行NGS多基因检测辅助甲状腺结节良恶性鉴别？2.NGS多基因检测如何指导分化型甲状腺癌的治疗术式？3.NGS多基因检测如何指导甲状腺癌的靶向用药？4.甲状腺癌多发病灶，有必要对每个病灶都进行NGS基因检测吗？5.甲状腺癌未分化癌通过检测哪些基因指导靶向治疗？

本期的【绘真有约·大咖答疑】非常荣幸邀请到了江苏省南通市第一人民医院甲乳外科副主任——孙永强教授，针对上述问题做了简要解答。

绘真：1.为什么要进行NGS多基因检测辅助甲状腺结节良恶性鉴别？

孙永强教授：

甲状腺结节呈现逐年升高的趋势，每 5 个人中就可能有 1 人患有甲状腺结节，其中，恶性甲状腺结节，即甲状腺癌，约占甲状腺结节人群的 7%-15% 。甲状腺细针穿刺（FNA）细胞学检查是甲状腺结节术前诊断良恶性的金标准，经FNA活检细胞学诊断后，仍有约 20-30% 的患者无法确定良恶性。分子检测对于FNA细胞学不能确诊的甲状腺结节具有重要的临床价值，但单一生物标志物的指导意义有限，随着分子生物学的不断进步，NGS多基因检测被证实可大大提高FNA诊断的准确度。《甲状腺癌诊疗规范》指出，经FNA不能确定良恶性的甲状腺结节，可对穿刺标本进行某些甲状腺癌的分子标记物检测，如BRAF突变、RAS突变、RET/PTC重排等，有助于提高确诊率。FNA细胞样本若检出BRAF基因突变可高度怀疑为恶性结节，RET/PTC 重排也是乳头状甲状腺癌诊断特异性非常高的标志物。有研究显示若仅存在RAS突变，甲状腺结节的恶性程度不高，但若检出RAS合并其他基因突变，特别是TERT启动子、EIF1AX或TP53突变时，则预示高侵袭甲状腺癌的风险明显增高。除了检测与恶性结节相关的基因，另外还有与良性结节相关的基因突变，如SPOP、EZH1和ZNF148等，可进一步起到排除甲状腺癌的作用，因此进行NGS多基因检测辅助甲状腺结节良恶性鉴别是非常有必要的。

绘真：2.NGS多基因检测如何指导分化型甲状腺癌的治疗术式？

孙永强教授：

外科手术是治疗甲状腺癌的主要方式，而对于部分分化型甲状腺癌，是选择腺叶切除还是全切除、是否预防性中央区淋巴结清扫术还存在争议。2015 版ATA指南指出，BRAF突变联合其他基因突变，如TERT、PIK3CA、TP53等，预示甲状腺癌具有更高的恶性风险。《甲状腺癌基因检测与临床应用广东专家共识（2020 版）》指出，腺叶切除及患侧中央区淋巴结清扫是分化型甲状腺癌的基本治疗术式。是否需要扩大手术范围，可结合基因变异，如BRAF/RAS合并TERT、PIK3CA、TP53等，判断肿瘤复发危险度，制定个体化手术方案。共识中将肿瘤大小和基因突变的数目结合分析，总结出四种不同的治疗方案：①积极观察或消融；②腺叶切除+同侧中央区淋巴结清扫；③甲状腺全切+同侧中央区淋巴结清扫；④甲状腺全切+同侧淋巴结清扫+放射性碘治疗。通过NGS多基因检测确定分化型甲状腺癌基因变异的数量，对于手术的治疗方案具有重要的指导意义。

绘真：3.NGS多基因检测如何指导甲状腺癌的靶向用药？

孙永强教授：

靶向治疗是放射性碘抵抗或手术不能切除的甲状腺癌患者的重要治疗方式。《甲状腺诊疗指南》指出分化型甲状腺癌存在血管内皮生长因子及其受体的高表达，以及BRAF V600E突变、RET 重排、RAS点突变等基因改变。作用于这些靶点的多激酶抑制剂可延长中位无进展生存期，并使部分患者的肿瘤缩小。对于进展较迅速，有症状的晚期放射性碘难治性分化型甲状腺患者，可考虑使用多激酶抑制剂索拉非尼。对于进展较迅速、无法手术的MTC，可考虑安罗替尼。目前索拉非尼和安罗替尼均已纳入 2022 年国家医保目录。其他多激酶抑制剂还有仑伐替尼、卡博替尼。然而与多激酶抑制剂相关的毒性等不良事件可能是患者难以忍受的。如今有众多的靶向治疗方案可供选择，CSCO指南和NCCN指南针对放射性碘抵抗的局部复发、晚期和/或转移性的甲状腺癌患者均推荐多基因检测指导靶向治疗。如RET检测指导普拉替尼或塞普替尼。2022 年 3 月，普拉替尼在国内拓展适应证获批用于需要系统性治疗的晚期或转移性RET突变型甲状腺髓样癌（MTC）及需要系统性治疗且放射性碘难治的晚期或转移性RET融合阳性甲状腺癌成人和 12 岁及以上儿童患者的治疗。2022 年 10 月 塞普替尼在国内获批用于RET融合阳性的非小细胞肺癌、RET融合阳性的甲状腺癌、RET突变型甲状腺髓样癌的治疗。除此之外，NTRK检测可指导拉罗替尼和恩曲替尼，BRAF V600E检测指导达拉非尼联合曲美替尼，这些靶向药物均在国内获批上市，药物可及性高。

绘真：4.甲状腺癌多发病灶，有必要对每个病灶都进行NGS基因检测吗？

孙永强教授：

甲状腺乳头状癌（PTC）约占所有甲状腺恶性肿瘤的 85% 左右，若肿瘤病灶数 2 个及以上，称为多灶性PTC。相比单灶性PTC，多灶性PTC有其独特的临床特征及生物学特性，可能表现为浸润性强，更易出现颈部淋巴结转移。但多灶性PTC的分子发病机理、预后和治疗仍有争议。关于其克隆起源已经提出了两种相反的观点：腺内扩散或独立起源。即多发病灶可能来源于同一个克隆，由恶性细胞克隆群甲状腺内扩散导致。或者是区域癌变由单独出现的独立克隆发展而来，导致高度的遗传异质性。然而，基于NGS技术的研究表明独立起源和克隆起源都是有可能的。临床实践中用NGS多基因检测区分是哪种多灶性机制对于治疗决策和预后是非常有意义的。有案例报道对甲状腺乳头状癌双侧病灶分别进行NGS检测，显示较大的肿瘤有携带NRAS基因突变，而对侧肿瘤携带HRAS基因突变。这一检测结果表明这两个病灶为独立克隆起源的。如果这个多灶性PTC不是独立克隆起源的，而是由单个恶性克隆的甲状腺内转移引起的，则淋巴结转移和疾病复发的风险显著增加，需要更积极的治疗。

绘真：5.甲状腺癌未分化癌通过检测哪些基因指导靶向治疗？

孙永强教授：

甲状腺癌未分化癌（ATC）发病率仅占甲状腺癌的 1%-2% ，但却占所有甲状腺癌死亡人数的 50%。其恶性程度最高，预后很差，患者在诊断后一年的生存率不足 20% 。由于ATC病情多数偏晚并且不能吸收放射性碘，因此多采用系统性治疗方案。近年来越来越多的靶向治疗被应用于ATC患者。NCCN指南推荐甲状腺癌未分化癌进行包括 BRAF、NTRK、ALK、RET、MSI、dMMR 和肿瘤突变负荷（TMB）的分子检测,对治疗有指导意义。对于临界可切除疾病，在安全的情况下，可考虑分子靶向药物进行新辅助治疗。用于新辅助治疗的方案包括针对BRAF V600E 突变的达拉非尼/曲美替尼；针对 RET 融合阳性肿瘤的塞普替尼或普拉替尼，以及针对NTRK基因融合阳性肿瘤患者的拉罗替尼和恩曲替尼。对于甲状腺未分化癌IVC期及转移性疾病的全身治疗方案，同样推荐了上述靶向药物。另外还指出如果检测TMB-H，可考虑使用帕博利珠单抗治疗。