儿童低级别胶质瘤（pLGG）是儿童中最常见的中枢神经系统肿瘤，约占所有儿童脑肿瘤的30%。目前的治疗包括手术切除、化疗和MEK抑制剂，但对于复发或难以手术切除的病例，治疗选择有限。Tovorafenib是由Day One Biopharmaceuticals公司开发的新型RAF抑制剂，主要用于治疗BRAF基因改变的复发/难治性儿童低级别胶质瘤（pLGG）。

2023年11月，美国国家儿童医学中心的 Lindsay Kilburn 医生领衔的团队发表于 Nature Medicine 上题为 The type II RAF inhibitor tovorafenib in relapsed/refractory pediatric low-grade glioma: the phase 2 FIREFLY-1 trial 的文章，报道了Tovorafenib对复发/难治性儿童低级别胶质瘤的 II期临床实验结果，实验结果表明Tovorafenib可能是治疗携带BRAF突变的复发/难治性儿童低级别胶质瘤的有效疗法。

这个名为FIREFLY-1的临床试验，是一个多国合作、多中心、单臂、II期临床试验，评估Tovorafenib在治疗BRAF基因改变的复发/难治性儿童低级别胶质瘤（pLGG）中的疗效和安全性。在没有对照组的临床试验中，所有参与者都接受试验性疗法，而不是将其与标准治疗或安慰剂进行比较。这种设计常见于早期药物开发阶段，尤其是当研究新药物或治疗方法对于特定疾病的效果时。这类试验通常被称为“单臂试验”（single-arm trials），因为只有一个“臂”或治疗组。在这种设计中，研究者通常会将所观察到的效果与历史数据或已知的疾病自然进程进行比较，而不是直接与另一种治疗方法相比较。

FIREFLY-1试验分为两个组别。第一组重点在于疗效评估，而第二组则侧重于药物的安全性和耐受性。临床试验的设计涉及了几个关键的终点（endpoints），分别包括主要终点和次要终点：

主要终点（Primary Endpoint）：

在第一组（Arm 1）中，主要终点是总体响应率（ORR），即按照神经肿瘤响应评估标准（RANO-HGG）评估的患者响应率。第一组有77名患者参加。

在第二组（Arm 2）中，主要终点是安全性和耐受性，通过评估不良事件的类型、频率和严重程度来衡量。第二组有60名患者参加。

次要终点（Secondary Endpoints）：

包括根据RANO-HGG和RAPNO标准评估的临床获益率（CBR）、无进展生存期（PFS）、响应持续时间（DOR）和达到响应的时间（TTR）。此外，还包括根据不同的放射学标准（RANO-HGG、RAPNO和RANO-LGG）评估的肿瘤响应。

根据神经肿瘤学高级别胶质瘤反应评估(RANO-HGG)标准，可评估患者的总缓解率(ORR)为67%，其中完全缓解率为17%，部分缓解率为49%， 临床获益率为93%。这个数据表明，大多数接受tovorafenib治疗的患者都有明显的肿瘤缩小或稳定。缓解持续时间(DOR)中位数为16.6个月。这意味着一半以上的患者在治疗后至少持续了16.6个月的肿瘤缩小或稳定。反应时间(TTR)中位数为3.0个月，表明患者在开始治疗后平均约3个月内就能观察到肿瘤反应。

在携带BRAF融合的肿瘤患者中，ORR为69%，而在携带BRAF V600E突变的患者中，ORR为50%。这一发现表明tovorafenib对不同类型的BRAF突变的pLGG都有效。在先前接受过MAPK抑制剂（MAPKi）治疗的患者中，ORR为71%，而在未接受过MAPKi治疗的患者中，ORR为61%。这表明tovorafenib对于先前接受过MAPKi治疗的患者也具有疗效。

上述结果表明，tovorafenib在治疗BRAF突变的复发/难治性pLGG患者中显示出了显著的疗效。这些结果为这一患者群体提供了一种新的治疗选择。

安全性和耐受性评估

在接受tovorafenib治疗的患者中，所有人都出现了至少一种治疗相关的副作用（Treatment-Emergent Adverse Events, TEAEs）。最常见的TRAEs包括头发颜色变化（76%）、贫血（59%）和肌酸激酶（CPK）升高（58%）。大约63%的患者出现了三级以上的不良事件，其中最常见的包括肌酸激酶升高（12%）、贫血（11%）和斑丘疹性皮疹（8%）。在接受tovorafenib治疗的患者中观察到了生长速度的减缓。在治疗周期13时（n=74），身高z分数的中位数下降不超过0.7，即小于1个标准差。

大约45%的患者报告了严重的TEAEs，其中最常见的包括发热、癫痫发作和呕吐。有7%的患者因TRAEs中断了tovorafenib的治疗，其中最常见的原因是肿瘤出血和生长速度减缓。

综上所述，结果表明，尽管tovorafenib显示出了一定的疗效，但在安全性和耐受性方面也存在一些挑战，特别是在长期使用中。最常见的不良事件包括头发颜色变化、贫血和肌酸激酶升高，同时也观察到了一些严重的不良事件。这些信息对于理解tovorafenib的整体风险-效益比非常重要。

总之，Tovorafenib单药治疗在携带BRAF突变的复发/难治性pLGG患者中显示出临床意义上的快速和持久的肿瘤响应。关于安全性，最常见的治疗相关不良事件包括头发颜色变化、贫血和肌酸激酶升高。约42%的患者出现了三级以上的不良事件。这项研究可能对于提高BRAF改变的复发/难治性pLGG患者的治疗效果和生活质量有重要意义。