缺血性卒中是世界范围内导致死亡和残疾的主要原因。它是一种复杂的多因素疾病，由遗传和环境因素相互作用而引起。尽管近年来我们对卒中遗传风险的理解有了很大的进步，但在卒中康复方面的应用仍然远远落后。

高通量基因分型和测序技术的出现使研究人员能够与大型队列进行事件性卒中的全基因组关联研究(GWAS)。这些研究已经确定了89个卒中和卒中亚型的遗传风险位点，并开发了祖先特异性整合多基因风险评分。相比之下，卒中恢复遗传仅确定了11个感兴趣的基因，主要是通过候选基因方法。长期卒中恢复的遗传基础限于11个基因，突出了卒中后恢复的 GWAS 的必要性。很少有已发表的长期卒中后结局的 GWAS，包括一些关于24小时内卒中严重程度变化的研究。在卒中后90-120天，GISAME 项目使用二分化改良 Rankin 量表(mRS)评分(0-2 vs 3-6)来测量功能结果。最显著的关联(rs1842681)位于 LOC105372028的内含子中，这是一个具有未表征功能的基因，尽管已经提出了与大脑可塑性的关系。

使用 GWAS 发现与卒中结局明显相关的遗传基因位点的困难的一个原因是表型测量的选择，mRS 在很大程度上受到与卒中恢复生物学联系较弱的心理和社会因素的影响，从而将许多生物事件结合成一个评分，因此不精确地定义哪些特定的神经系统显示改善的功能，例如认知，行走能力或死亡率。更精确地测量特定的卒中恢复表型可以为卒中后恢复的遗传机制提供有价值的见解。

近日，一项发表在Neurology上的研究针对3种不同的卒中恢复表型及其在2年内的变化率进行了一项GWA研究。研究人员试图比较这些表型之间的遗传关联，并调查丢失对后续研究的影响。

在预防脑卒中的维生素干预队列中，研究人员使用特定的措施估计了2年来认知、运动和整体损伤的变化。随机纳入了 NIHSS 总分大于零的基因分型参与者，并排除了试验期间复发性卒中的患者。GWAS 线性混合效应模型预测评分变化，参与者为随机效应，包括初始评分、年龄、性别、治疗组和前5个祖先主成分。

• 共纳入1270名受试者(64%为男性)，NIHSS评分中位数为2(四分位数范围为1-3)，中位年龄为68岁(IQR为59-75岁)。
• 在随机分组时，20%的患者有认知障碍(NIHSS Cog-4评分>0)，70%的患者有≥1运动障碍(损伤评分>1)。
• 在两年后，这些百分比改善到7.2%的认知障碍和30%的运动障碍。Gwas发现了新的提示基因损伤关联(p<5e−6)，与认知(CAMK2D，EVX2，LINC0143，PTPRM，SGMS1，a n d Smad2)，运动(ACBD6，KDM4B，Mark4，Ptprs，Robo1，a n dROBO2)，以及全局(MSR1和ROBO2)损害。

特定领域的卒中恢复表型并使用纵向临床试验设计的讨论可以帮助检测与慢性恢复相关的新基因。这些数据支持使用颗粒状终点来确定与卒中恢复相关的遗传关联。

原始出处：

Aldridge, Chad M et al. “Genome-Wide Association Studies of 3 Distinct Recovery Phenotypes in Mild Ischemic Stroke.” Neurology vol. 102,3 (2024): e208011. doi:10.1212/WNL.0000000000208011