耳聋是较为常见的出生缺陷之一。近年来，基因疗法的快速发展给耳聋儿童带来了重获听力的希望。近日，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院的李华伟教授、舒易来教授、王武庆教授以及哈佛大学医学院陈正一教授合作团队在《自然-医学》（Nature Medicine）发表了基因疗法（AAV1-hOTOF）治疗双耳遗传性耳聋的临床研究结果，研究结果显示所有患儿（5例）双耳听力均得到恢复，言语感知和声源定位能力改善，且未引起剂量限制性毒性或严重不良事件。此研究结果为遗传性耳聋的双耳基因治疗提供了有效性和安全性证据。目前，该研究仍在进行中，将随访观察明确基因疗法的长期安全性和有效性。

截图来源：Nature Medicine

此前，该研究团队在《柳叶刀》（The Lancet）发表了全球首个遗传性耳聋单耳基因治疗的研究结果，83%（5/6例）的常染色体隐性遗传性耳聋9（DFNB9）患儿在接受同一基因疗法（AAV1-hOTOF）治疗后听力获得明显改善，并被选为封面导读，获得《柳叶刀》杂志同期点评，被国际同行称为“耳聋治疗的范式转变”、“标志着基因治疗听觉障碍乃至更广泛疾病的新时代开启”。

截图来源：The Lancet

药明康德内容团队特邀主要通讯作者复旦大学附属眼耳鼻喉科医院舒易来教授深度解读此次新发表于Nature Medicine研究。

舒易来教授解读

药明康德内容团队：临床上OTOF基因突变患儿的基因治疗研究现状如何？还有哪些待解决的重要问题？

舒易来教授：经过多年的探索，OTOF基因突变患儿的基因治疗其有效性和安全性目前已经得到了初步验证。2022年6月，团队获得全球首个遗传性耳聋基因治疗临床试验伦理批准；2022年10月，正式发起患者招募，并于2022年12月完成了全球首例患儿基因治疗。目前最长的患者随访时间已达1年6个月，患者已经可进行日常交流，听力得到很稳定的保持。2023年10月，我们在比利时布鲁塞尔召开的第30届欧洲基因和细胞治疗学会（ESGCT）年会上系统性公开了该基因治疗临床试验结果，成为全球首个先天性耳聋基因治疗临床试验在正式学术大会的首次公开，引起了极大关注，鼓舞了整个听觉医学和基因治疗领域，使得领域内多个团队相继探索和开展临床试验。目前，除本项目外，全球也有多个研究团队正在开展相关的临床试验。虽然其长期的安全性和有效性仍需要更长时间的随访，以及更多的病例数量，但是可以说成功开启了耳聋基因治疗新方法的尝试。然而，除了OTOF基因突变导致的耳聋，还有很多其他基因导致的遗传性耳聋以及后天性耳聋需要探索，这些患者人群庞大，因此，耳聋治疗领域仍需要全球研究者们的共同努力。

药明康德内容团队：本次研究纳入儿童年龄范围从3~10岁，扩展到1~18岁，这一变化出于何种考量？对于耳聋儿童的治疗有何重要价值？

舒易来教授：理论上，越早开始治疗，越有益于小朋友的言语发育。而我们最初将年龄下限定于3岁，是出于安全性考虑，需要先从大小孩到小小孩；随着试验的进展，我们了解此药物的安全性后，综合考虑安全性和患者受益，将患者年龄下限调整至1岁，并扩展到更大的范围，这是为患者利益着想。此外，过往研究认为，儿童学习语言的能力在六岁左右时基本定型，一旦超过这个时间窗，即使能听到声音、接收信号，仍无法说话。所以对于大龄儿童的言语治疗是更难的，但是即使让更大龄小孩或是成年人听到声音，比如车来了可以识别危险，就算仍然不能讲话，也是对他们有帮助的。所以我们现在将年龄上限进一步扩展到成年人。

药明康德内容团队：在遗传性耳聋基因治疗方面，未来团队还将重点关注哪些临床进展研究？

舒易来教授：对OTOF基因突变导致的耳聋治疗，本项目将继续招募更多患者，也将继续随访。同时，团队在筹划增加剂量及多中心研究，对各中心进行培训，以及对药物递送等环节进行优化，更具可推广性，造福更多患者。再次，如上所述，除了OTOF基因突变导致的耳聋，还有很多其他基因导致的遗传性耳聋以及后天性耳聋需要研发，因此团队将探索更多的基因靶点，希望推进更多治疗药物的开发和临床转化。

论文简介

我们是如何听到外界的声音的？

简单来说，耳朵的内毛细胞、神经突触等发挥作用将声波转换为神经信号到大脑，我们就能够听到声音。如果内毛细胞、突触、螺旋神经节细胞和/或听神经本身功能不良导致听觉信息处理障碍，就称为“听神经病”。其典型的听力学表现为耳声发射或耳蜗微音电位可引出，而听性脑干反应引不出或严重异常，是导致婴幼儿及青少年听力言语交流障碍的难治性疾病之一，约占儿童耳聋原因的10%。

目前认为，超过40%的听神经病与遗传因素相关，现已发现20余种致病基因，如OTOF、SLC17A8、PJVK等。其中，OTOF基因致病突变影响毛细胞突触前膜融合蛋白的正常功能，导致DFNB9。在不同人群中均发现OTOF基因的高突变携带率，根据《中国听神经病临床实践指南（2022版）》数据，中国婴幼儿听神经病中OTOF基因突变频率高达41.2%。

在这项单臂、单中心研究中，研究人员从316例耳聋患儿中，纳入5例OTOF基因突变引起双侧先天性耳聋且均未接受人工耳蜗植入的患儿，患儿年龄1~11岁。治疗前，患儿双耳听不到任何声音，平均听性脑干反应（ABR，常用听力学检测手段）阈值>95 dB（医学上称为全聋），完全不能言语。基于此前AAV1-hOTOF（剂量1.5×10¹² vg）单耳基因治疗已被证实安全有效的前提下，研究人员将试验扩展到双耳基因治疗，以期能够恢复患儿听力的同时，改善其在噪音环境中的言语感知、声源定位的能力。

目前，研究人员已经完成对患儿1~3治疗后的26周评估，患儿4~5治疗后的13周评估，研究仍在进行中，本次公布的是中期分析结果。主要研究终点为治疗6周内的剂量限制性毒性（定义为血液学毒性≥4级、非血液学毒性≥3级或听觉毒性≥2级），结果显示，5例患儿在接受AAV1-hOTOF双耳治疗后，均未出现剂量限制性毒性反应。

次要研究终点为治疗安全性和有效性，5例患儿治疗前后听力等方面有何变化呢？

患儿1

患儿1已经11年未曾听过外界的声音，无法对声音做出任何反应。

• 治疗4周后，右耳和左耳的平均ABR听觉阈值恢复至65 dB和68 dB，叫她名字时会回头；

• 治疗6周后，患儿已经可以分辨声音；

• 治疗第13周后，患儿能够发出单音节词，如a、ba、i、u、s、ma，且能够顺利完成声源定位测试；

• 治疗26周时，双耳的平均ABR听觉阈值均恢复至58 dB。

患儿2

• 治疗6周时，当他的爷爷和奶奶分别从他后面的右边和左边叫他时，他能够顺着声音的方向转头，转向爷爷和奶奶，表示声源定位能力恢复；

• 治疗15周时，他可以随着音乐跳舞，完成一些简单的指令；

• 治疗第26周时，右耳和左耳的平均ABR听觉阈值恢复至75 dB和85 dB，可以说出一些简单的词，如阿姨、拜。

患儿3

• 治疗3周时，叫他名字会回头；

• 治疗13周时，右耳和左耳的平均ABR听觉阈值恢复至60 dB和58 dB，他能够随着音乐摇摆身体和跳舞；

• 治疗26周时，右耳和左耳的平均ABR听觉阈值恢复至55 dB和50 dB，他已经能够说出一些简单的词，如爸爸、奶奶、爷爷。

患儿4

• 治疗4周后，叫她名字会回头；

• 治疗13周时，右耳和左耳的平均ABR听觉阈值恢复至75 dB和78 dB，可以完成一些简单的指令；

• 治疗20周时，可以说出一些简单的词，如爸爸、妈妈、奶奶。

患儿5

• 治疗4周时，右耳和左耳的平均ABR听觉阈值恢复至68 dB和75 dB；

• 治疗6周时，右耳和左耳的平均ABR听觉阈值恢复至70 dB和68 dB；

• 治疗13周时，双耳的平均ABR听觉阈值恢复至 63 dB。

此外，5例患儿的言语感知和声源定位能力均有所恢复。

安全性方面，共发生了36起不良事件，最常见的不良事件为淋巴细胞计数升高（6/36）和胆固醇水平升高（6/36）。

总之，此研究结果显示，AAV1-hOTOF基因治疗可恢复5例患儿的双耳听力、言语感知和声源定位能力改善，且未引起剂量限制性毒性或严重不良事件。