异体共生(HPB)因其在多种小鼠组织中的功能性返老还童作用而闻名。然而，它对生物年龄和长期健康的影响尚不清楚。

2023年7月27日，哈佛医学院Vadim N. Gladyshev及杜克大学James P. White共同通讯在Nature Aging 在线发表题为“Multi-omic rejuvenation and life span extension on exposure to youthful circulation”的研究论文，该研究表明通过手术连接年轻和老年小鼠循环系统的过程减缓了细胞水平的衰老过程，也即是说年轻的血液能够延缓衰老，并将老年动物的寿命延长了多达10%。该已经进行了延长(3个月)的HPB，随后进行了2个月的吻合对脱离期。老年离体小鼠的生理参数得到改善，寿命比对照组等慢性小鼠长。基于使用两个独立平台的几个时钟模型，HPB显著降低了血液和肝脏的表观遗传年龄。

值得注意的是，这种返老还童的效果甚至在2个月后仍然存在。吻合小鼠的转录组学和表观基因组谱显示出一种介于老年和年轻之间的中间表型，表明存在全局性的多组返老返老效应。此外，老年HPB小鼠表现出与衰老相反的基因表达变化，但类似于几种延长寿命的干预措施。总之，该研究揭示了长期的HPB导致持久的表观遗传和转录组重塑，最终延长寿命和健康寿命。

衰老是慢性病的主要危险因素。它会在生物组织的许多层面上造成损伤的积累，并导致器官功能的普遍和破坏性下降，导致不可避免的死亡。尽管许多人试图通过干预延长寿命和改善特定的衰老表型，但衰老本身通常被认为是一个不可逆转的过程。然而，最近基于DNA甲基化的高级衰老生物标志物(即甲基化时钟)的发展和应用对这一概念提出了挑战。

通过对各种长寿干预措施(包括热量限制(CR)、遗传模型和细胞重编程)的减龄效应的评估，甲基化时钟已被普遍认为是生物体生物年龄的可靠预测指标，是生物体在生物学上而不是按时间顺序衰老的一种衡量标准。值得注意的是，DNA甲基化时钟已经成功地预测了几种干预措施的表观遗传年龄逆转，包括重编程因子表达和用药物或血液成分治疗。最近，时钟也被用来揭示和描述发生在早期胚胎发育中的自然返老事件。然而，在干预的情况下，预测的表观遗传年龄逆转是否持续，是否与更长的寿命相关，是否表现在改善的生理功能上，仍是一个谜。

自20世纪50年代以来，异体共生(HPB)模型被用于研究调节衰老过程的循环因子。最近的工作已经建立了这个模型，作为一个概念的证明，年轻的循环可以恢复旧的组织功能。事实上，HPB对衰老表型的改善作用在包括肌肉、肝脏、心脏、大脑和骨骼在内的组织中都是明显的。值得注意的是，这些效果通常在异体共生4-5周后观察到。在急性异慢性血液交换(非异体共生)中也观察到类似的结果，显示“年轻血液”对老年受体的肌肉、肝脏和大脑有有益的作用。异慢性年轻血浆移植也能改善与年龄相关疾病的病理，如在小鼠阿尔茨海默病模型中所示。尽管HPB对衰老细胞和组织有不同的影响，但人们对其分子机制的了解有限。同样，血液和血浆交换的即时效果是否在手术后持续仍是未知的。最后，由于之前缺乏精确的量化方法，目前尚不清楚HPB是否可以减缓或逆转生物体的表观遗传衰老。

长时间的异体共生的脱离导致寿命和健康寿命的延长（图源自Nature Aging ）

先前有报道但很少使用的HPB手术是异体共生后小鼠的脱离。该技术先前已被用于使用不同的示踪技术验证细胞移植。最近的一项研究显示，在手术脱离数月后，HPB导致的年轻骨髓壁龛中仍存在衰老的造血干细胞；然而，目前还没有研究调查寿命或HPB对健康寿命的长期影响。尽管脱离需要对动物进行第二次手术，但它允许在吻合小鼠的情况下难以获得的生理和寿命测量。

该已经报告了一项长期HPB研究的结果。作者发现，与幼鼠脱离的老年小鼠寿命延长，衰老生物学的几个方面都有所改善。通过综合表观遗传时钟和RNA测序(RNA-seq)分析，观察到HPB 3个月后老年小鼠的表观遗传年龄明显降低，即使在剥离2个月后也能持续。值得注意的是，这种恢复活力的效果比在更传统的短期HPB中观察到的效果更强，并且不受手术效果或身体活动变化的影响。研究发现，长期HPB的转录组学和表观遗传谱介于年轻和老年等慢性对之间，HPB与普通延长寿命干预的效果呈正相关，并抵消衰老相关的基因表达变化。总之，该研究表明，长期接触年轻循环后，表观遗传年龄可以以持续的方式系统性地减慢。这为异体共生及其更多的生物再生转化衍生物的研究开辟了令人兴奋的新途径。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s43587-023-00451-9