目前大约有8-23%的非小细胞肺癌患者存在HER2过表达，HER2过表达与较差的治疗反应和更差的临床结果相关，HER2过表达或HER2基因扩增可能与NSCLC患者对EGFR酪氨酸激酶抑制剂产生耐药性有关，目前尚无针对HER2过表达NSCLC患者的批准或推荐的HER2靶向疗法，德喜曲妥珠单抗是一种HER2靶向抗体药物偶联物，在日本、美国和欧洲的多个国家获得了批准，该项名为DESTINY-Lung01的II期临床试验旨在评估抗HER2指向性抗体偶联药物曲妥珠单抗衍生物在以下人群中的抗肿瘤活性和安全性。

方法

DESTINY-Lung01试验是一项评估德喜曲妥珠单抗在HER2过表达或HER2 (ERBB2)基因突变的不可切除或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC)患者中抗肿瘤活性和安全性的多中心、开放标签、2期试验，该研究招募了来自法国、日本、荷兰、西班牙和美国20家专科医院的90名患者，分为2个队列：队列1：接受德喜曲妥珠单抗6.4 mg/kg静脉注射，每3周一次；队列1A：接受德喜曲妥珠单抗5.4 mg/kg静脉注射，每3周一次，主要终点是独立中央审查确认的客观缓解率。

研究结果

德喜曲妥珠单抗在HER2过表达的NSCLC患者中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性，两组试验(5.4 mg/kg和6.4 mg/kg)都显示出客观缓解率(ORR)和疾病控制率(DCR)，ORR分别为26.5%和34.1%，DCR分别为69.4%和78.0%，在既往接受过治疗的患者中，也观察到抗肿瘤活性。

安全性分析

大多数患者(90%)出现了与药物相关的不良事件，其中53%和22%的患者出现3级或更高级别的不良事件，最常见的不良事件为恶心、疲劳和食欲下降，最常见与药物相关的不良事件为中性粒细胞减少症、肺炎和疲劳，严重不良事件的发生率为20%和7%，最常见的为间质性肺炎和恶心，10%和17%的患者死于与药物相关的不良事件，最常见的为间质性肺炎和疾病进展，10%的患者出现与药物相关的间质性肺炎或肺浸润，其中2例为5级事件(致命)，在5.4 mg/kg剂量组中，间质性肺炎或肺浸润的发生率低于6.4 mg/kg剂量组。

结论

德喜曲妥珠单抗在HER2过表达的NSCLC患者中显示出有希望的抗肿瘤活性，ORR和DCR都较高，安全性特征与已知的安全性特征一致，但6.4 mg/kg剂量组中与药物相关的不良事件的发生率更高，10%和17%的患者死于与药物相关的不良事件，最常见的为间质性肺炎和疾病进展，需要进一步研究以确定德喜曲妥珠单抗的最佳剂量和给药方案，以及如何最大限度地减少其安全性风险。

原始出处

Smit EF, et al. 2024. Trastuzumab deruxtecan in patients with metastatic non-small-cell lung cancer (DESTINY-Lung01): primary results of the HER2-overexpressing cohorts from a single-arm, phase 2 trial. The Lancet Oncology 25:439-454.