骨关节炎（OA）是一种对全球医疗系统造成重大负担的疾病，2020年全球病例数超过5.95亿。OA影响关节如手、髋和膝，其中膝关节OA占总病例数的一半以上。患者经常遭受疼痛、痉挛、僵硬、运动范围减少和身体功能受限，从而严重影响生活质量。双受体激动剂（DACRA）具有提供代谢益处、镇痛和潜在结构保护效果的潜力。在本研究中，我们测试了一种名为KBP-336的DACRA在半月板切除（MNX）大鼠模型中的效果，评估其对疼痛样症状和代谢影响。

本研究使用了Sprague Dawley（SD）大鼠模型。大鼠被分为两性别组（雄性和雌性），均采用高脂饮食（HFD）。雌性大鼠在接受HFD 22周后，随机分为三组：MNX + KBP-336（4.5 nmol/kg/72h）组、MNX + 对照组和假手术 + 对照组。雄性大鼠在接受HFD 12周后，随机分为三组：MNX + KBP-336（4.5 nmol/kg/72h）组、MNX + 对照组和假手术 + 对照组。最后一项慢性研究使用72只雌性SD大鼠，在HFD 12周后，随机分为六组，包含不同剂量的KBP-336和人类长效降钙素（hCTA）。研究通过von Frey测试评估疼痛样症状，并通过组织学检查评估软骨结构。

研究结果

KBP-336在雌性大鼠中的效果显著。接受KBP-336治疗的MNX大鼠在von Frey测试中表现出较高的50%爪撤回阈值（PWT），显示疼痛敏感性降低。与对照组相比，KBP-336治疗组在第48天的PWT仅为基线值的-3.8%，而对照组为-56%（P < 0.01）。此外，KBP-336治疗组的净AUC显著高于对照组（P < 0.001），但与假手术组无显著差异。

在雄性大鼠中，KBP-336也表现出明显的效果。治疗后51天，KBP-336治疗组的体重显著低于对照组（P < 0.0001）。从第19天开始，MNX + 对照组的PWT显著低于KBP-336组，表明KBP-336对疼痛有明显的缓解效果。

通过急性体内研究和体外实验，我们确定hCTA是选择性长效降钙素受体激动剂，不影响食物摄入，但显著降低CTX-I水平，验证其选择性。

最后一项研究表明，KBP-336和hCTA在代谢性OA模型中显著改善机械性痛觉过敏。KBP-336在0.5、1.5和4.5 nmol/kg/72h剂量下均显著提高MNX大鼠的PWT，而hCTA则在不影响体重和脂肪组织的情况下显著提高PWT。低剂量的KBP-336和hCTA对体重和脂肪组织影响最小，但在缓解疼痛方面表现出显著效果。

KBP-336降低代谢性OA大鼠模型中的机械性异常性疼痛

本研究首次系统评估了KBP-336在代谢性OA模型中的效果，证明其在雌性和雄性大鼠中均具有显著的减肥和缓解疼痛的作用。KBP-336的镇痛效果主要通过降钙素受体介导，与体重减少或脂肪组织减少无关。

原始出处：

The dual amylin and calcitonin receptor agonist KBP-336 elicits a unique combination of weight loss, antinociception and bone protection – a novel disease-modifying osteoarthritis drug. Arthritis Res Ther 26, 129 (2024). https://doi.org/10.1186/s13075-024-03361-2