抑郁症是一种全球性公共健康问题，约有3亿人受其影响，占世界人口的4.4%。抑郁症患者常表现出快感缺失、社交互动减少和缺乏动力等症状，这些症状表明大脑奖励系统在抑郁症的病理生理中起重要作用。慢性应激尤其是不可预测的慢性应激会影响奖励相关信息的处理，并削弱皮层-纹状体回路对奖励刺激的敏感性。前额叶皮层（PFC）的Rasd2基因在应激条件下的表达改变，这提示Rasd2在应激诱导的抑郁中发挥作用。然而，RASD2在应激诱导的抑郁及其潜在机制中的作用尚不明确。

本研究使用6至8周龄的雄性C57BL/6J小鼠，并采用5天不可预测轻度应激（5-d UMS）模型模拟人类持续经历的慢性应激。小鼠被分为对照组和5-d UMS组，以评估Rasd2过表达或敲降对抑郁行为及相关机制的影响。使用Drd2-cre转基因小鼠构建了DRD2PrL-NAcc神经元中Rasd2过表达的小鼠，并进行行为学测试和生化分析。通过开场实验、强迫游泳实验、蔗糖偏好实验和尾悬实验评估小鼠的抑郁行为，并使用免疫荧光和免疫组化检测相关神经元和信号通路的变化。

图1.5-d UMS暴露诱导小鼠抑郁行为

在5-d UMS小鼠中，RASD2在伏隔核（NAc）和前额叶皮层（mPFC）的表达显著下降。Rasd2过表达（但非敲降）能够缓解5-d UMS诱导的抑郁行为，并激活DRD2-cAMP-PKA-DARPP-32信号通路。进一步研究发现，5-d UMS诱导的抑郁行为仅与PrL-NAc回路的抑制有关。DREADD分析表明，激活PrL-NAc谷氨酸能投射能够缓解抑郁行为，并增加NAc中DRD2和RASD2阳性神经元。构建了DRD2PrL-NAcc神经元中Rasd2过表达的小鼠，发现Rasd2过表达能够改善5-d UMS诱导的抑郁行为。这些结果表明，RASD2在调节5-d UMS诱导的抑郁行为中的关键作用。

图2. 涉及RASD2和DRD2的5-d诱导抑郁行为机制

本研究表明，RASD2在NAc中的表达调控在5-d UMS诱导的抑郁行为中起关键作用，且这种调控通过DRD2-cAMP-PKA-DARPP-32信号通路实现。5-d UMS抑制了PrL-NAc回路的活动，而通过DREADD激活PrL-NAc谷氨酸能回路可以缓解抑郁行为并增加RASD2和DRD2阳性神经元的活动。这些发现为抑郁症的精准医学治疗提供了新的潜在策略。

原始出处:
Ziqian Cheng, Fangyi Zhao, Jingjing Piao, Wei Yang, Ranji Cui, Bingjin Li. "Rasd2 regulates depression-like behaviors via DRD2 neurons in the prelimbic cortex afferent to nucleus accumbens core circuit." Molecular Psychiatry. https://doi.org/10.1038/s41380-024-02684-5