维生素D是一种重要的营养物质，在骨骼稳态和维持血清钙水平中起着重要作用。维生素D还具有许多重要的细胞效应，包括调节增殖、分化、凋亡和血管生成。维生素D缺乏与多种癌症的风险增加有关，包括结肠直肠癌、乳腺癌和淋巴细胞恶性肿瘤，也与多种实体瘤和淋巴细胞恶性肿瘤的预后不良有关。正常和肿瘤造血细胞都表达维生素D受体，基因表达谱和蛋白质分析表明，相对于正常B细胞，维生素D受体在CLL细胞中高表达。研究还表明，药物剂量的维生素D类似物通过线粒体通路(依赖于caspase 3和9)，通过独立于p53的机制，在体外引起CLL B细胞的优先凋亡。

2011年，梅奥诊所的研究小组评估了维生素D不足与CLL预后之间的关系，发现维生素D不足与较短的至首次治疗时间(TTFT)密切相关(风险比[HR]=1.66；P=0.005)，且该结论随后在意大利的一项研究得到了证实。

低水平的维生素D与CLL患者TTFT和总生存期较差相关，而补充维生素D是否会影响CLL患者的临床病程，仍是一个悬而未决的问题。因此以色列Tadmor等学者开展了一项精心设计的回顾性研究，评估了在马卡比医疗服务数据库含以色列约250万参保患者）中早期CLL患者补充维生素D的影响。在2000年1月至2022年12月期间3474例无症状CLL（采用观察等待策略）患者中，共有931例患者(27%)在CLL的积极监测阶段接受了至少6个月的维生素D补充(或维生素D类似物) (中位暴露为28个月)。使用治疗加权逆概率法，服用维生素D补充剂的患者的中位无治疗生存期（TFS）为169个月，而不服用维生素D补充剂的患者为84个月。此外在年轻队列(年龄≤65岁)中，维生素D补充剂与较长的TTFT具有统计学相关性(P=0.038)。作者随后进行了多因素分析，考虑年龄、性别、Binet分期、全血细胞计数、乳酸脱氢酶和绝对淋巴细胞计数，发现补充维生素D与更长的TFS相关(HR=0.91；P=0.004)。

作者还进行了多个亚分析来评估上述结果的稳健性。首先，他们使用准对照设计来评估是否使用另一种维生素(维生素C补充剂)也与较短的TTFT有关，以评估这些发现的特异性，并确定了补充剂的使用是否仅仅是健康行为/生活方式的标志。补充维生素C与更长的TTFT或TFS无关，表明上述结果是针对维生素D补充的效果(而不仅仅是“健康用户”偏见)。作者还评估了阿法骨化醇(一种维生素D类似物)在537例患者中的使用情况（服用该补充剂治疗骨质疏松症），并发现阿法骨化醇的摄入与该亚群中较长的TFS相关(HR=0.516；P=0.02)但不影响TTFT (P=0.069)。

该研究也有局限性。在评估维生素和矿物质对临床结局的影响时，至关重要的是要区分疾病预防(即化学预防)还是治疗效果(在疾病出现后)，并区分缺乏症的替代和补充。尽管该研究显然属于治疗类，但并非所有接受治疗的患者都检测维生素D水平，因此尚不清楚服用维生素D的患者中有多大比例属于替代类还是补充类。此外，关于新的预后生物标志物(例如FISH评估的IGHV突变状态和细胞遗传学异常)的信息也无法用于整个队列，因此很难辨别这些因素对两组之间TTFT和TFS的差异的影响。

尽管如此，该研究仍对80%至90%的新诊断无症状早期CLL患者具有潜在的重要意义，这些患者中30%至50%的患者维生素D水平低于最佳水平。尽管充分有力的随机3期临床试验将为早期CLL患者补充维生素D的获益提供明确证据，但在维生素D缺乏症患者中停止替代治疗极具挑战性，因为它偏离了标准的医疗实践。梅奥真实于2013年开展了一项随机2期临床试验，使用维生素D补充剂治疗非霍奇金淋巴瘤(包括CLL)患者。尽管该试验比较了立即与延迟补充维生素D(也就是说，所有患者都接受替代治疗)对疾病进展的替代指标(例如绝对淋巴细胞计数的变化)的影响，但由于患者和医生都不愿在缺乏维生素D的患者中延迟补充维生素D，故入组缓慢。此外需要注意的是，在其他疾病的临床试验中，诊断时存在维生素D缺乏症与较差的结果(如多发性硬化症)有关，而替代疗法并未产生有意义的结局改善。

总之，该研究提供了提示性证据，除了维生素D不足与新诊断无症状CLL患者较短的TTFT相关外，维生素D替代可能有可能(至少部分)消除这种风险。考虑到维生素D受体在CLL细胞上的表达以及体外暴露于类似维生素D的CLL B细胞的优先杀伤，这种可能性在生物学上是合理的，并提出了维生素D不足是早期CLL患者可改变的预后标志物的前景。鉴于维生素D替代药物的毒副作用较低，应开展更多的研究并更严格地评估。

参考文献

1.Parikh SA, et al.Vitamin D insufficiency in CLL: a modifiable prognostic factor?Blood Adv . 2024 Jul 23;8(14):3838-3839. doi: 10.1182/bloodadvances.2024013428.

2.Tadmor T，et al.Vitamin D supplement for patients with early-stage chronic lymphocytic leukemia is associated with a longer time to first treatment.Blood Adv . 2024 Jul 23;8(14):3840-3846. doi: 10.1182/bloodadvances.2023011458.