磷酸酶和紧张素同源物(PTEN)的缺失与免疫抑制肿瘤微环境有关，但其潜在机制在很大程度上仍然是谜。

2024年8月27日，上海交通大学沈少明、陈国强共同通讯在Developmental Cell在线发表题为“Secreted PTEN binds PLXDC2 on macrophages to drive antitumor immunity and tumor suppression”的研究论文，该研究表明分泌的PTEN结合巨噬细胞上的PLXDC2驱动抗肿瘤免疫和肿瘤抑制。

在这里，研究人员报道了PTEN可以通过跨膜含emp24结构域蛋白10 (TMED10)通道的蛋白分泌途径分泌。抑制肿瘤细胞分泌PTEN有助于免疫抑制，削弱PTEN的抑瘤作用，而瘤内注射PTEN蛋白可促进小鼠抗肿瘤免疫，抑制肿瘤生长。从机制上讲，细胞外PTEN与巨噬细胞上的丛蛋白结构域蛋白2 (PLXDC2)结合，触发随后的JAK2-STAT1信号激活，将肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)从免疫抑制表型转变为炎症表型，导致CD8+ T和自然杀伤细胞的激活增强。重要的是，PTEN治疗还增强了小鼠抗PD-1治疗的治疗效果，并逆转了患者源性原发性TAM的免疫抑制表型。这些数据确定了PTEN在免疫激活和肿瘤抑制中的细胞因子样作用，并证明了PTEN在癌症免疫治疗中的细胞外施用的治疗潜力。

10号染色体上的磷酸酶和紧张素同源物(PTEN)是人类肿瘤中最常失活的肿瘤抑制因子之一。甚至其功能的部分丧失(单倍体功能不全)也可能导致肿瘤转化。PTEN最广泛研究的肿瘤抑制功能是其脂质磷酸酶活性，它可以拮抗磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)信号，而现在人们已经认识到，其蛋白磷酸酶活性以及磷酸酶非依赖性活性也有助于PTEN的肿瘤抑制功能。此外，越来越多的努力正在投入到旨在恢复PTEN功能的方法中，尽管目前认为这是不可行的。

癌细胞可以与肿瘤免疫微环境(TIME)共同进化，以制定不同的策略来逃避T细胞的免疫破坏，解剖致癌过程与免疫逃避之间的联系是一项至关重要的工作。据报道，PTEN缺失可促进多种癌症类型的免疫抑制和对免疫治疗的耐药性，包括黑色素瘤、子宫平滑肌肉瘤、前列腺肿瘤、胶质瘤和浸润性乳腺癌，其中PI3K-AKT或PI3Kβ信号转导和转录激活因子3 (STAT3)信号传导已被证明发挥介导作用。因此，目前的证据表明PTEN丢失后的免疫逃避是PI3K信号失调的间接继发后果。然而，PTEN是否以直接方式调节肿瘤免疫尚不清楚。

机理模式图（图源自Developmental Cell）

在这里，作者报道了PTEN通过跨膜含emp24结构域蛋白10 (TMED10)通道的非常规蛋白分泌(UPS)途径分泌到细胞外空间，在那里它结合巨噬细胞表面表达的丛蛋白结构域蛋白2 (PLXDC2)。PTEN参与PLXDC2使肿瘤微环境(TME)中的巨噬细胞重编程为促炎表型，从而促进抗肿瘤免疫反应和肿瘤抑制。该研究过鉴定 PTEN 的细胞因子样作用剖析了 PTEN 丢失引起的免疫抑制的机制，并提供了通过直接用 PTEN 蛋白治疗癌症来恢复 PTEN 功能的途径。

参考消息：

https://www.cell.com/developmental-cell/fulltext/S1534-5807(24)00486-6#secsectitle0010