慢性移植物抗宿主病(GVHD)是异基因造血干细胞移植的主要长期并发症，发生率为30%~70%，患者可能具有标志性的纤维化特征，如硬皮病和肺纤维化，对经典的免疫抑制剂通常难治。cGVHD主要病理生理过程为免疫炎症反应，常见和特征性的病理改变是纤维化。基于基础和临床研究，将cGVHD的发生分为三个阶段：组织损伤引起的早期炎症（第一阶段），慢性炎症引起的胸腺损伤及B细胞和T细胞免疫失调（第二阶段），最终导致组织纤维化（第三阶段）。cGVHD的三个阶段通常是连续性事件，但是第一阶段的患者也可以同时进入第二和第三阶段，三个阶段可共同致病。

目前一线治疗药物为糖皮质激素，美国FDA还批准了三种药物（伊布替尼、芦可替尼和贝舒地尔），但它们并非总是有效。集落刺激因子1受体(CSF1R)依赖性单核细胞和巨噬细胞是慢性GVHD的关键介质，CSF1R阻断抗体axatilimab在慢性GVHD中显示出良好的临床活性。

2024年8月14日，美国FDA批准axatilimab治疗既往至少2线全身治疗失败的体重≥40kg的成人和儿童慢性移植物抗宿主病（cGVHD）患者，此外，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网2024年6月27日公示，axatilimab获批开展临床试验。

Axatilimab的获批是基于一项跨国、关键、随机2期研究，该研究评估了其三种不同剂量治疗复发或难治性慢性GVHD。患者随机分配接受静脉给药，剂量包括：每2周给予0.3mg/Kg (0.3mg剂量组)、每2周给予1mg/Kg (1mg剂量组)、每4周给予3mg/Kg (3mg剂量组)。主要终点为前6个周期的总缓解率(完全缓解或部分缓解)，关键次要终点为患者报告的慢性GVHD症状负担减轻，其通过修改后的Lee症状量表(范围从0到100，分数越高表明症状越差)减轻5分以上来评估。

研究共纳入241例患者(0.3mg剂量组80例，1mg剂量组81例，3mg剂量组80例)。所有组均达到主要终点；0.3 mg剂量组有74%的患者获得总缓解，1 mg剂量组有67%，3mg剂量组有50%；分别有60%、69%和41%的患者显示改良的Lee症状量表降低5分以上。此外三组均快速缓解，至缓解时间均少于2个月，且12个月持续缓解率高于50%；达到有临床意义的症状减轻的中位时间分别为1.7个月、1.1个月和1.1个月，与三组至总缓解的中位时间相似。中位无失败生存期为11.1个月（剂量递增视为失败事件），三组的12个月无失败生存率分别为49%、59%和44%。所有剂量组的所有器官中都观察到器官特异性缓解，包括纤维化变化最多的器官。

安全性方面，最常见的不良事件为与CSF1R阻断相关的剂量依赖性瞬时实验室异常，且随着剂量的增加，发生率和级别也在增加。三剂量组输注反应分别为8%、5%和1%；感染分别为73%、73%和70%；≥3级不良事件分别为49%、60%和71%。导致Axatilimab停药的不良事件，在0.3mg剂量组中占6%，在1mg剂量组中占22%，在3mg剂量组中占18%。

该研究证实Axatilimab治疗复发或难治性慢性GVHD患者的缓解率很高（50%-74%），包括标准治疗失败的患者。对于糖皮质激素和FDA批准的三个其他慢性GVHD药物（伊布替尼、芦可替尼和贝舒地尔），Axatilimab是新的有希望的药物。由于Axatilimab的机制与FDA批准的现有药物并不重叠，因此联合方案也值得探索。此外也可以探索Axatilimab在慢性GVHD早期或预防慢性GVHD方面的疗效。

参考文献

1.Wolff D,et al.Axatilimab in Recurrent or Refractory Chronic Graft-versus-Host Disease.N Engl J Med . 2024 Sep 19;391(11):1002-1014. doi: 10.1056/NEJMoa2401537.

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4. 中华血液学杂志, 2021,42(4) : 265-275.