痴呆症是全球公共健康的主要关注点之一，随着全球老龄化趋势加剧，未来几十年痴呆的发病率预计将迅速增加。越来越多的流行病学证据表明，健康的生活方式（如戒烟、适量饮酒、健康饮食、适度运动等）与降低痴呆风险之间存在密切联系。然而，传统的生活方式评估方法（例如自我报告）可能存在测量偏差。此外，个体对健康生活方式的内部代谢反应可能因生物学差异而显著不同。高通量代谢组学能够提供客观的生物标志物，捕捉个体对生活方式和遗传因素的代谢反应，从而为评估痴呆风险提供了新的可能性。

本研究利用了英国生物样本库的前瞻性队列数据，包括136,628名无痴呆参与者。为了构建健康生活方式的代谢标志，本研究选择了七个可调节的生活方式因素：吸烟状态、饮酒量、饮食质量、体力活动、睡眠时间、久坐行为和社交活动。每个健康行为被赋予1分，最终的生活方式得分范围为0至7分。

为了获得健康生活方式的代谢标志，研究通过弹性网络回归模型筛选了与生活方式相关的83种代谢物。这些代谢物包括脂质、脂蛋白亚类、氨基酸、酮体、糖酵解相关代谢物和炎症相关代谢物。使用Cox比例风险模型分析了健康生活方式得分、代谢标志与痴呆风险之间的关联，并调整了年龄、性别、种族、教育水平、APOE ε4基因状态等混杂因素。为了探讨代谢标志与痴呆风险之间的因果关系，还进行了孟德尔随机化分析。此外，本研究还通过脑部影像数据（包括总脑容量、灰质和白质体积、特定脑区体积）进行中介分析，以评估脑结构储备在代谢标志与痴呆风险之间的中介作用。

图1：健康生活方式代谢标志的识别和验证流程图

在12.55年的随访期间，共记录了1,783例新发痴呆病例，其中包括725例阿尔茨海默病和418例血管性痴呆。弹性网络回归模型共识别出83种代谢物可代表健康生活方式，这些代谢标志与较低的痴呆风险相关。每标准差代谢标志的增加，全部痴呆的风险比为0.89（95% CI: 0.85, 0.93），血管性痴呆的风险比为0.84（95% CI: 0.77, 0.91）。然而，对于阿尔茨海默病，代谢标志与痴呆风险的关联不显著（HR: 0.95, 95% CI: 0.88, 1.03）。

进一步的孟德尔随机化分析揭示了一些代谢物与痴呆风险之间可能存在的因果关系。例如，脂质类代谢物与痴呆的风险密切相关，尤其是极低密度脂蛋白（VLDL）中的胆固醇酯和三酰甘油浓度增加与痴呆风险升高相关。而ω-3脂肪酸等有益脂质的增加则与痴呆风险降低有关。

中介分析显示，特定的脑结构（如海马体、旁海马回和中颞回的灰质体积）在代谢标志与痴呆风险之间起到了重要的中介作用。海马体灰质体积的增加能够解释代谢标志对痴呆风险降低的10.11%（95% CI: 4.12%, 16.11%）。这些结果表明，代谢标志对痴呆的保护作用部分通过维持脑结构储备来实现，尤其是在与认知功能密切相关的脑区。

表1：：研究参与者的基线特征，按痴呆发生情况分类

本研究首次通过大规模的前瞻性队列数据证明了与健康生活方式相关的代谢标志与较低的痴呆风险之间存在显著关联。研究结果表明，健康生活方式能够通过改善代谢状态来降低痴呆风险，特定的脑结构储备（如海马体和旁海马回的灰质体积）在这一过程中起到了中介作用。这些发现为理解生活方式、代谢和脑健康之间的复杂联系提供了新的见解，并为痴呆的早期干预和个性化预防策略提供了理论依据。

文献出处：
Tian, F., Wang, Y., Qian, Z., Ran, S., Zhang, Z., Wang, C., McMillin, S. E., Chavan, N. R., & Lin, H. (2024). Plasma metabolomic signature of healthy lifestyle, structural brain reserve and risk of dementia. Brain, https://doi.org/10.1093/brain/awae257