围手术期管理

从历史上看，PH患者在移植后的术后死亡率最高，这反映了其围手术期管理的复杂性。因此，需要一个结构良好的策略来克服这个关键阶段。国际心肺移植学会发布了肺移植围手术期综合指南，概述了经验丰富的跨专业团队的重要性。我们鼓励PH计划成为移植前和围手术期管理计划的一个组成部分。此外，重要的是要强调接受肺移植的PH患者管理的一些独特方面。

术中管理

麻醉诱导是一个关键阶段，因为麻醉剂、正压通气和异常血气可导致严重低血压、右心室衰竭和急性心血管衰竭或心脏骤停。在严重的情况下，应考虑在诱导前在局麻下清醒插入周围VA-ECMO以稳定患者。另一种选择是放置导线/小插管，以在发生循环衰竭时加快ECMO插管速度。术中监测由动脉线和中心静脉线组成。肺动脉导管应在诱导前（清醒时）或诱导后放置，具体取决于患者是否可以忍受仰卧位。经食管超声心动图的使用具有一些优点，在移植手术期间应考虑使用。首先，它有助于术中监测右心室和液体管理以及评估静脉吻合以早期发现术后狭窄。其次，它它有助于指导移植后脱离ECMO支持的血流动力学支持。第三，有助于确定术后是否需要延长心肺支持。我们建议不要使用心肺旁路进行孤立性BLT。在肺移植的早期，体外循环是标准的心肺支持。在过去的二十年里，一些机构已经证明了术中VA-ECMO作为术中支持相对于体外循环具有明显的优越性。ECMO有几个优点。它是一个更小、更短的封闭回路，最大限度地减少了血液与空气的界面。因此，可以使用较低水平的肝素化（活化凝血时间180-200秒），从而大大降低术中和术后出血风险。此外，体外循环与较高的血液周转率和增强的促炎反应有关。这可以解释体外循环移植患者原发性移植物功能障碍（PGD）风险增加的原因。最后，如果需要，术中使用VA-ECMO有助于延长术后心肺支持，作为PH患者原发性移植功能障碍或左室衰竭的预防策略。根据当地方案和具体临床情况，可以采用外周或中央ECMO。就院内死亡率和长期生存率而言，两种方法在BLT治疗PH中产生相似的结果。在中心插管的情况下，喷射插管插入升主动脉，引流插管插入右心房，以有效地引流右心。理想情况下，术中VA-ECMO流量应旨在使肺动脉中的脉动低压流量约等于心输出量的一半。移植肺的唯一营养血液供应是通过肺动脉。因此，需要血流脉动以确保新植入的肺有足够的灌注以实现营养流动并清除水肿。由于许多PH患者会出现被动性肝充血，因此更容易出现凝血缺陷。需要采取密切的方法来监测和纠正凝血缺陷，以减少出血和血液制品的利用。

严重肺动脉高压患者的移植对心功能有特殊的生理影响，使他们在移植后面临肺水肿的高风险。移植前，肺血管阻力增加导致左心充盈减少，结果导致左心室长期得不到左心室游离壁质量指数的训练。据推测，移植后，由于肺血管阻力突然正常化而导致未经训练的左心室前负荷增加，可导致急性左心衰竭，并因舒张功能障碍而导致毛细血管后肺压显著增加。考虑到这些常见的生理变化，VA-ECMO可以减轻右心负荷并减少右心室心输出量。通过减少流经新植入肺的血流量，可以避免液体外渗并保留肺功能。双侧移植物植入后，术中VA-ECMO脱机应顺利。VA-ECMO流量应逐渐减少，直至达到1–0.5L·min。如果呼吸和血流动力学保持稳定，则应停止系统，交叉夹住、切断管子并重新连接，以允许ECMO在手术台上进行再循环。在这个关键阶段，大量使用正性肌力药物和血管升压药对于维持左心室至关重要。如果胸廓闭合期间心肺功能恶化，维持再循环VA-ECMO系统可以轻松地将其重新引入腹股沟。在此阶段，评估气体交换、血流动力学（特别关注肺动脉压）、经胸超声心动图测定的左心室收缩力和呼吸功。如果病情严重恶化，应尽早考虑术后延长VA-ECMO。尽管VV-ECMO可以成功用于其他适应症的移植受者的术后呼吸支持，但VA-ECMO在严重PH患者中具有更多优势。也就是说，这种方法减轻了新肺的负担，让左心慢慢适应新的血液动力学条件，减轻右心的负担。该方法由PERESZLENYI等人于2002年首次发表，然后由几个中心进一步开发。

术后管理

术后时期对于移植后的结果至关重要。在此阶段可能会出现两种主要并发症：经典的PGD和急性左心室衰竭。尽管它们经常被错误地相互混淆，但它们基于不同的致病机制。经典的PGD通常在移植后24-72小时内发生，而急性左心衰竭则发生在较晚的时间，通常是在脱离机械呼吸支持期间。许多供体、受体和程序特征被确定与PGD的发生相关。有趣的是，最近有报道称左室舒张功能障碍是PH患者进行PGD的独立预后危险因素。相反，当正压通气减少导致左心室心脏流入量增加时，就会出现左心衰竭。克服这种现象的策略基于几个基石：逐渐脱离镇静和机械通气、减少血管内容量和液体超负荷，正性肌力的增加，最重要的是，左心室适应和重塑新的病理生理条件的时间增加。大容量中心改善的早期结果表明，优化这些患者的术后护理可以减轻早期血流动力学和移植物功能的挑战。应在术前识别术后血流动力学不稳定和PGD风险较高的PH患者（表5），这应为术后管理计划提供依据。然而，应该注意的是，PH患者的PGD预测模型可能表现不佳。在来自多中心前瞻性肺移植结果组的826名PH患者（平均PA压力>25mmHg）队列中，PORTEOUS等人开发了一个预测模型，当应用于III级PGD时，其阳性预测值为28.2%（95%CI19.9–36.5%），阴性预测值为83.3%（95%CI78.5–88.2%）。验证子队列。这表明，缺乏风险因素可能有助于识别PGD风险较低的患者，而不是识别那些风险特别高的患者。尽早识别患者对于评估候选者并通过康复、营养和咨询来优化结果非常重要。由于PH患者代谢综合征的患病率较高，减肥策略对于候选资格和优化结果也可能很重要。

RV：右心室；mPAP：平均肺动脉压；RAP：右心房压；PVR：肺血管阻力；BMI：体重指数。

对于术中经胸超声心动图或严重PGD显示左室功能障碍的患者，术后延长VA-ECMO可能是一个重要工具。除了VV-ECMO（保护性通气）的优点外，VA-ECMO还可以实现受控的肺移植物再灌注，并为左心室提供时间来重塑和适应新的预负荷。已经描述了在这些患者中使用延长VA-ECMO的两种主要策略。术后最初几天可以维持延长的VA-ECMO，直到左心室显示正常收缩力且无舒张功能障碍。移除VA-ECMO后，患者可以在几天内逐渐脱离镇静和通气。TUDORACHE等人描述的第二种方法，就是在使用VA-ECMO时让患者脱离通气，并等到拔管后逐渐让患者脱离VA-ECMO。两种方法都显示出可比较的结果。

与其他适应症相比，PH患者脱离通气支持的过程应非常缓慢，并且仅在患者的液体负荷恢复正常后进行。这样做的原因是给左心室和右心室足够的时间进行重塑，这对于降低急性心室衰竭的风险至关重要。应避免烦躁，最好患者在拔管前保持清醒。PH患者不应常规尝试早期拔管，而应寻求温和、逐渐减少正压支持，同时减少镇静，以避免出现任何应激情况。气管切开术的指征应该是自由的。

治疗概念的基石是使用袢利尿剂和限制性液体管理积极去除液体，以维持正常血容量状态并立即减少过度液体超负荷术后时期。一些团队使用术后左心室内压力监测来优化液体量和左心室预负荷的管理。鉴于慢性充血性肾功能障碍，仅使用利尿剂可能不够，因此某些患者使用临时连续性肾脏替代疗法（CRRT）。尽管CRRT具有侵入性，但早期使用有几个优点。首先，它对于恢复液体超负荷非常有效。其次，CRRT可以避免致密黄斑中袢利尿剂阻断钠钾氯协同转运蛋白引起的神经激素激活，这可能导致此类药物的疗效降低。第三，CRRT去除液体已被证明可以恢复先前利尿抵抗患者的利尿敏感性。第四，CRRT已被证明不会产生长期血液透析或肾移植等长期后果。右心室流出道(RVOT)梗阻是PH患者治疗中的一个例外。这种现象通常发生在右心室肌肥大明显的患者中，可以通过术中经食管超声心动图成功诊断。这种情况可能发生在过度利尿和RVOT阻塞以及阻力非常低（新）的肺脉管系统剧烈收缩时。在这些患者中，强制利尿限制血管内容量会加剧RVOT阻塞并损害右心室输出量（“自杀性右心室”）。在这种情况下，正确的治疗包括增加循环量、避免使用β-类似物并考虑使用β-受体阻滞剂。

未来的新指令-需要注册登记研究

急性失代偿性肺动脉高压的治疗仍然主要基于专家意见。随机对照试验不太可能在因RV衰竭而入住重症监护室的PH患者中进行。这是一种罕见的情况，通常在选定的专家中心进行管理，其中救援疗法的使用无法与安慰剂相比。最后，结果很大程度上取决于医疗保健系统、紧急肺移植的可能性以及每位患者的年龄和合并症。在不久的将来，我们需要通过准确选择循环辅助候选者来完善不同桥接策略的方法。在这种特定情况下救援疗法的发展的同时，国家和国际层面特定登记的发展应成为现阶段必要的替代研究工具。此类登记可能有助于提高我们对流行病学的了解和识别重症监护中的预后因素

ECLS技术的进步

氧合器凝血、血管通路可用性和插管部位感染是使用ECMO作为长期桥接治疗或最终目标治疗之前仍需解决的主要挑战。此外，ECMO设备仍然很笨重，导致卧床患者无法充分移动、呼吸和锻炼，导致肌肉萎缩，对长期结果产生负面影响。尽管缺乏专用的小型便携式和长期设备，但包括使用ECMO进行患者活动和身体康复在内的临床项目显示移植后结果有所改善。小型氧合器装置目前正处于临床前开发阶段，在移动性和长期使用方面显示出有希望的结果。应继续努力寻找来自身体上部的新血管通路和新材料或涂层以避免氧合器凝血。ECLS支持的未来取决于小型化的高度生物相容性设备。

改善移植的机会

主要由于多种因素，PAH患者获得移植面临着独特的挑战。这是一种罕见的移植手术，需要仅在专家中心提供的专门护理，而并非所有医疗系统都能提供这种护理。PAH患者的资格标准与其他肺部疾病的资格标准不同，这使得使用器官分配评分的系统中获得移植的机会变得复杂。我们可以补充一点，大多数PAH患者是年轻女性，她们具有显著的人类白细胞抗原免疫负担，这可能进一步限制捐赠者匹配。最后，一些患者需要心肺移植，这增加了移植过程的复杂性。所有这些因素共同导致了PH患者获得移植的特殊困难。因此，与需求相比，可用供肺的短缺虽然对所有需要这种治疗的患者来说都是一个问题，但对PH患者有特殊的共鸣，并值得讨论增加潜在供肺池的新方法。增强供体库的策略导致移植量增加，并可能改善肺移植的存活率和结果。与紧急移植或ECMO相比，供体库的增加将促进“选择性”肺移植，从而改善患者相关结果并更有效地利用稀缺资源。

一些策略已显示出增加捐助者库的希望。离体肺灌注的出现为评估和“修复”肺部提供了机会。它还协助解决了后勤问题，允许在白天团队休息时进行肺移植，并协调手术室和团队面临的后勤挑战。使用无心跳供体的肺和扩大供体标准是扩大供体库的其他机会。使用扩大的捐赠者包括丙型肝炎患者已显示出希望。由于肝炎病毒对肺部不具有嗜热性，因此将肺部流出物暴露在紫外线下以清除循环中的病毒，然后用抗病毒药物治疗受体，从而可以安全使用丙型肝炎供体的肺部。最近，10°C的肺保存可能被证明是一种可行的方法，有可能延长临床肺保存时间。10°C储存对于移植物功能还具有其他潜在优势，值得进一步评估。

异种移植开始成为未来的替代选择。虽然它仍然是一种难以捉摸的方法，但最近的进展已经允许对捐赠者进行改造并改善对接受者的治疗。器官源猪的基因工程主要涉及1)删除三种关键猪抗原中一种或多种的表达，和/或2)插入人类转基因，以提供针对人类补体和/或凝血活性的保护。大多数胸部器官实验都涉及非人类灵长类动物的猪心脏，作为腹部的非生命支持器官（异位心脏异种移植），可以对心脏进行监测、活检，如果需要，可以在排斥反应后切除心脏，以继续进行心脏移植。监测宿主的免疫反应。现在，存活期可以延长数月，并且有记录显示超过2年。事实证明，在非人类身上使用异种移植肺比猪心脏更容易产生问题。凝血功能障碍仍然是一个主要障碍，而且非常脆弱的肺结构也可能加剧移植失败。目前，移植物存活率以天为单位，而不是以周或月为单位。因此，临床异种肺移植在当今时代仍然是一个遥远的前景。

结论

总之，移植仍然是终末期PH患者的最后手段。尽管医疗管理取得了显著进步，但仍有一部分患者面临着迅速恶化的情况，这强调了精确、及时评估潜在移植候选者的关键作用。桥接策略、手术技术和供体选择标准的改进共同改善了PH的移植后预后。然而，仍然存在重大障碍，包括ECLS技术的不断完善、器官可用性方面持续存在的挑战以及术后并发症管理的复杂性。展望未来，需要进行更多研究来优化长期结果，并将这种挽救生命的治疗方案扩大到更广泛的终末期PH患者群体。

参考文献：

Savale L, Benazzo A, Corris P, Keshavjee S, Levine DJ, Mercier O, Davis RD, Granton JT. Transplantation, bridging, and support technologies in pulmonary hypertension. Eur Respir J. 2024 Aug 29:2401193. doi: 10.1183/13993003.01193-2024. Epub ahead of print. PMID: 39209471.