【期刊导读】慢乙肝患者治疗早期血清IP-10水平与HBsAg应答情况相关

时间:2024-10-09 18:00:29   热度:37.1℃   作者:网络

已有大量研究表明在核苷类似物(NAs)经治慢性乙型肝炎(CHB)患者中加用聚乙二醇干扰素-α(PegIFN-α)可促进乙肝表面抗原(HBsAg)清除,大大减少肝硬化、肝细胞癌风险。最新临床指南中也有相关治疗推荐。随着慢乙肝临床治愈研究的不断深入,对于疗效预测的关注也越来越多。

近期中国人民解放军总医院第五医学中心王福生院士、福军亮教授团队在iLIVER上发表的研究显示:NA经治慢乙肝患者联合PegIFN-α治疗有助于HBsAg下降甚至清除,第12周时血清IP-10较基线增幅0.4 log10 pg/mL可作为治疗48周时HBsAg清除或下降1 log10 IU/mL的预测因素。这一发现为CHB临床治疗策略的优化提供依据。

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研究方法

本研究连续纳入2018年5月至12月在中国人民解放军总医院第五医学中心就诊的NA治疗1年以上血清HBV DNA阴性且HBsAg < 3000 IU/mL的18 - 65岁CHB患者。依据患者意愿及医生建议将其分入NA单药治疗组(NA组)或NA加用PegIFN-α联合治疗组(Add-on组),规律随访。主要疗效指标为48周时血清HBsAg清除情况,次要疗效指标为48周时HBsAg较基线下降情况。依据48周时血清HBsAg情况将临床结果分为完全应答(CR,HBsAg清除)、部分应答(PR,HBsAg下降> 1 log10 IU/mL但未清除)和无应答(NR,HBsAg未清除且未下降> 1 log10 IU/mL)。

患者基线

共99例患者纳入研究,男性84例,39.4%为HBeAg阳性;NA组27例,Add-on组72例。基线时NA组和Add-on组间的年龄、性别、HBsAg、HBeAg、丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平无显著差异,血清IP-10水平相当。

表1 患者基线特征及联合治疗组48周时治疗结果

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研究结果

01 加用PegIFN-α治疗有助于HBsAg下降甚至清除

治疗48周后Add-on组中20.8%患者(15例)达到CR,16.7%患者(12例)达到PR;NA单药治疗组无患者达到CR或PR。Add-on组HBsAg水平随着治疗逐渐下降,而血清IP-10水平显著上升后略有下降;NA组治疗后血清HBsAg水平保持稳定,血清IP-10水平有轻微下降趋势。

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图1 治疗中两组患者的HBsAg和IP-10水平变化

注:*代表两组间比较< 0.05,#代表该时间点与前时间点上的指数值比较P < 0.05

02 加用PegIFN-α治疗组中HBsAg清除患者的IP-10早期增幅最小

Add-on组中NR患者在第12周、第24周时IP-10增幅最大,同时期CR患者IP-10增幅最小,且NR患者IP-10增幅显著高于CR患者(= 0.010,P = 0.016)。CR、PR和NR患者第12周、第24周时血清IP-10较基线均显著增加,分别增加了中位数0.31、0.38、0.41 log10 pg/mL及0.25、0.37、0.42 log10 pg/mL。

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图2 Add-on组不同临床结局患者血清IP-10增幅情况

注:*代表P < 0.05

03 加用PegIFN-α治疗组IP-10早期增幅较小与48周时HBsAg应答相关

第48周时Add-on组HBsAg较基线下降程度与基线IP-10水平呈显著正相关(r = 0.243,= 0.047),与基线HBsAg水平呈显著负相关(r = -0.432,p < 0.001),与基线ALT水平无显著相关性(r = -0.068,p = 0.591),如图3A示。48周时Add-on组HBsAg较基线下降程度与第12周血清IP-10较基线升高程度呈负相关但不显著(r = -0.225,= 0.068),与第24周血清IP-10较基线升高程度呈显著负相关(r = -0.338,p = 0.005)。此外,第12周血清IP-10较基线升高程度与第12周ALT水平及第12周ALT较基线升高程度显著正相关,如图3D、E示。

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图3 Add-on组指标之间的相关性

注:图A热图显示指标之间的相关性,用颜色表示斯皮尔曼相关系数r,*代表p< 0.05

04 加用PegIFN-α治疗组IP-10早期变化可预测第48周时血清HBsAg应答

在联合治疗组中进行ROC曲线分析。基线HBsAg水平、第12周IP-10较基线升高程度预测48周时达CR的曲线下面积(AUC)分别为0.892和0.706,后者cut-off值为0.4 log10 pg/mL。与单独的基线HBsAg水平相比,加上第12周IP-10升高程度并未改善预测效果(AUC:0.892 vs. 0.895),如图4A示。

基线HBsAg水平预测第48周时达PR的AUC为0.703,加上第12周时IP-10较基线升高程度会增强预测效果(AUC:0.753,0.630 - 0.877;p = 0.001),如图4B示。值得注意的是,IP-10增幅cut-off值也为0.4 log10 pg/mL。此外,第24周时IP-10较基线升高程度也可预测48周时达CR或PR,如图4C、D。

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图4 预测48周时达CR或PR的ROC曲线

注:ROC曲线预测指标:图A及图C为48周时达CR,图B及图D为48周时达PR

单因素回归分析显示,血清IP-10较基线增幅< 0.4 log10 pg/mL可预测第48周时HBsAg清除或下降> 1 log10 IU/mL。此外,多因素回归分析显示,血清IP-10较基线增幅< 0.4 log10 pg/mL是HBsAg清除的独立预测因素(= 0.029)。

表2 回归分析预测48周时Add-on组应答情况

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肝霖君有话说

“临床治愈”可改善慢乙肝患者长期临床结局,包括降低肝硬化和肝细胞癌的发生率,现已成为慢乙肝患者理想的治疗目标。本研究显示对于NA经治慢乙肝患者,联合PegIFN-α治疗可促进HBsAg清除,既往也有多项研究显示基于PegIFN-α的联合治疗可显著提高HBsAg清除率。

本研究PegIFN-α联合治疗组中疗效较好的患者IP-10仅早期略有升高,增幅最小。IP-10作为一种促炎细胞因子,反映了肝脏炎症水平,因此IP-10的显著升高可能代表了一种不利于HBV清除的暂时性肝脏炎症加剧。另一方面,IP-10可通过激活T淋巴细胞和自然杀伤细胞在抗病毒免疫中发挥重要作用,联合治疗组IP-10早期升高与ALT早期升高呈显著正相关,而ALT的早期升高通常预示免疫激活。早期IP-10轻度升高(本文示升高< 0.4 log10 pg/mL)可预测联合治疗后HBsAg下降>1 log10  IU/mL甚至清除。

参考文献:

Wang WX, Li X, Jin XY, et al. Serum IP-10 increase correlated with PEG-IFNα response in nucleot(s)ide analogs-treated patients with chronic hepatitis B[J]. iLIVER, 2024, 3(3): 100107.

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