脑肿瘤，尤其是胶质母细胞瘤（glioblastoma），是中枢神经系统中最常见的恶性肿瘤之一，其治疗一直是医学界面临的重大挑战。由于大脑的独特免疫微环境，传统的免疫治疗策略在脑肿瘤治疗中的应用受到限制。长期以来，人们认为大脑是一个免疫特权器官，意味着它能够避免免疫系统的过度反应，从而保护大脑免受自身免疫性疾病的影响。这种免疫特权部分是由于血脑屏障的存在，它限制了免疫细胞进入大脑的能力。因此，脑肿瘤的治疗策略往往集中在手术切除、放疗和化疗上，而免疫治疗的研究和应用相对较少。

然而，近年来的研究发现，大脑并非完全缺乏免疫细胞，而是存在一些特殊的免疫细胞，如小胶质细胞，它们在大脑中发挥着免疫监视的作用。此外，一些研究还发现了大脑中存在淋巴管系统，这为免疫细胞的迁移和激活提供了新的途径。这些发现挑战了大脑免疫特权的传统观念，为开发针对脑肿瘤的免疫治疗策略提供了新的理论基础【1】。

因此，Juyeun Lee 和 Justin D. Lathia 在国际顶尖期刊 Nature Medicine 上发表了题为 Skull bones have T cells that can target tumour 的论文 【2】。

• 研究发现，颅骨骨髓中存在大量的T细胞，这些T细胞具有识别和攻击邻近脑肿瘤的能力。

• 这些T细胞在颅骨骨髓中保持激活状态，并且具有迁移到肿瘤部位的潜力。

• 此外，颅骨骨髓中效应记忆CD8+ T细胞的积累与患者更好的预后正相关，表明这些T细胞可能在抗肿瘤免疫反应中发挥重要作用。

主要研究内容和结果

🔷  颅骨骨髓中的免疫细胞：

Dobersalske等人首次发现，在胶质母细胞瘤患者的颅骨骨髓中，存在丰富的免疫细胞，特别是T细胞，这些细胞具有潜在的靶向邻近脑肿瘤的能力。

🔷  T细胞：

• 活性：研究中观察到，颅骨骨髓中的T细胞与肿瘤中的T细胞共享T细胞受体(TCR)特征，表明它们具有高度的肿瘤反应性。这些T细胞主要是效应记忆CD8+ T细胞，表明它们在颅骨骨髓中是活跃和功能性的。

• 抗肿瘤功能：颅骨骨髓中的T细胞在体外经过多次再刺激后仍能保持激活状态，与肿瘤或血液中的T细胞不同，后者在长期接触肿瘤抗原后可能会进入一种称为T细胞耗竭的功能障碍状态。

• 迁移潜力：颅骨骨髓中的T细胞高表达鞘氨醇-1-磷酸受体1(S1PR1)蛋白，这种蛋白通常指示T细胞离开其正常位置（储库）并渗透到炎症部位，如肿瘤。

• 与患者预后的相关性：颅骨骨髓中效应记忆CD8+ T细胞的积累与胶质母细胞瘤患者更好的预后正相关，表明这些T细胞可能在抗肿瘤免疫反应中发挥重要作用。

🔷  免疫治疗的潜在应用：

研究结果表明，颅骨骨髓中的T细胞可能是一个未被充分利用的资源，可以用于增强免疫系统对脑肿瘤的攻击。这一发现为开发新的免疫治疗策略提供了新的思路。

🔷  免疫治疗的挑战与机遇：

尽管颅骨骨髓中的T细胞显示出了抗肿瘤的潜力，但研究者还需要进一步了解这些T细胞是如何被激活的，以及它们是如何积累在颅骨骨髓中的。此外，还需要探索如何将这些T细胞有效地用于临床治疗，以及它们在标准治疗和免疫治疗中的作用。

图1. 颅骨骨髓中存在针对脑肿瘤的T细胞

编者按：

临床意义：

本研究揭示了颅骨骨髓作为脑肿瘤免疫反应的一个潜在的免疫细胞库，这可能为开发新的脑肿瘤免疫治疗策略提供了新的方向。

特别是，颅骨骨髓中存在大量具有抗肿瘤活性的T细胞，这些T细胞可能成为激活或增强患者自身免疫系统以对抗脑肿瘤的关键。

此外，这些T细胞的发现还可能有助于预测脑肿瘤患者的预后，因为颅骨骨髓中效应记忆CD8+ T细胞的积累与患者更好的预后相关。

科研启示：

这项研究强调了进一步探索颅骨骨髓中T细胞的激活机制、它们如何响应肿瘤抗原以及如何迁移到肿瘤部位的重要性。

了解这些机制可能有助于设计出更有效的免疫治疗策略，例如通过增强这些T细胞的活性或促进它们向肿瘤部位的迁移来提高治疗效果。

此外，这项工作还提示了需要进一步研究放疗和化疗对颅骨骨髓中T细胞的影响，以及如何优化治疗时间表以最大限度地利用这一免疫资源。

最终，这些研究可能有助于开发出更加个性化和精准的脑肿瘤治疗方案。

原文链接：

【1】Dobersalske, C. et al. Nature Med. https://doi.org/10.1038/s41591-024-03152-x (2024).

【2】https://doi.org/10.1038/d41586-024-02789-5