原位椎间盘再生是一个精心策划的过程，涉及局部炎症环境中的细胞募集、增殖和分化。迄今为止，建立一个多阶段的调控框架来协调这些细胞事件仍然是一个挑战，因此导致的结果并不令人满意。

2024年10月7日，空军军医大学黄景辉、夏冰、海军军医大学罗贝尔、福州大学张进共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“A Novel Superparamagnetic-Responsive Hydrogel Facilitates Disc Regeneration by Orchestrating Cell Recruitment, Proliferation, and Differentiation within Hostile Inflammatory Niche”的研究论文。该研究构建了一种超顺磁性响应细胞凝胶，将超顺磁性氧化铁纳米粒子(SPION)和适体修饰的钯氢纳米酶(PdH-Apt)整合到双网络聚丙烯酰胺/透明质酸(PAAm/HA)水凝胶中。

磁性水凝胶(Mag-gel)中的适体DB67对双唾液酸神经节苷脂(GD2)表现出高亲和力，双唾液酸神经节苷脂是髓核干细胞(NPSC)的特定膜配体，可将它们精确地募集到损伤部位。Mag-gel对磁场(MF)表现出显著的敏感性，磁场对募集的NPSC施加可调节的微/纳米级力并触发细胞骨架重塑，从而促进早期细胞扩增。通过改变MF的参数，水凝胶内的机械线索促进NPSC分化为髓核细胞，从而在后期恢复椎间盘结构。此外，Mag-gel中的PdH纳米酶可缓解严酷的炎症微环境，有利于细胞存活和椎间盘再生。本研究提出了一种远程和多阶段策略，用于按时间顺序调节内源性干细胞的命运，支持椎间盘再生而无需侵入性手术。

下背部疼痛(LBP)非常普遍，影响着全球80%以上的人口，是导致残疾的主要原因。大约40%的报告LBP病例源于有症状的椎间盘(IVD)退化(IDD)。轻度IDD的姑息治疗包括止痛药、消炎药和物理治疗。保守疗法在延迟或预防IDD方面效果有限，只能暂时缓解症状并有限地改善功能。椎间盘切除术和脊柱融合术等外科手术被认为是IDD的最后手段。然而，这些高侵入性手术存在改变脊柱生物力学和加速附近椎间盘退化的风险，最终导致惨胜。IVD包括中央髓核(NP)，由纤维环(AF)环绕，并通过薄软骨终板与相邻椎体分隔。大量研究表明，NP细胞(NPC)功能障碍是IDD的主要原因；因此，开发一种能够有效恢复NPC生物功能的新治疗方法是可取的。

IVD的体内平衡在很大程度上取决于NPC的正常功能，特别是其维持和分泌细胞外基质(ECM)。NPC会经历导致IDD的生物学变化，包括细胞类型的转换、功能细胞计数的减少以及细胞老化的加快。因此，要逆转IDD，必须重新引入NPC并触发其在IVD中的生理作用。外源性干细胞移植已成为一种有前途的治疗策略，因为它具有广泛的可用性和多谱系分化的潜力。然而，外源性干细胞的使用受到潜在免疫排斥、病原体传播、肿瘤发生以及细胞活力或表型丧失的阻碍。此外，IVD内的局部条件，如超负荷、营养缺乏和低氧水平，极大地限制了移植干细胞的存活，导致结果受损。因此，作者在本研究中研究了克服这些困难的策略。

超顺磁性水凝胶的制造示意图及其在增强原位IVD再生中的作用。（图源自Advanced Science）

哺乳动物的无瘢痕再生能力仅限于早期发育阶段，并随着生长逐渐减弱。损伤后的内源性组织再生由局部驻留的组织特异性干细胞介导。最近，在椎间盘软骨膜区域的骨骺板附近和椎间盘纤维环外区发现了天然干细胞微环境。这些微环境充当内源性髓核干细胞(NPSC)的储存器，具有强大的修复能力；这些干细胞代表了逆转内源性退化的潜在策略。然而，调动内源性NPSC来协调椎间盘再生仍然具有挑战性。

有三个主要障碍需要克服。首先，将修复性干细胞从外围微环境吸引到中心区域的方式尚未确定。其次，IVD中的NPSC的数量和生物活性会随着年龄和退化而显著下降，这凸显了促进这些有限的干细胞群体扩增以补偿与年龄相关的耗竭的必要性。细胞扩增后，需要适当的信号来触发NPSC向末端NPC的表型分化。最后，IVD是一种具有免疫特权的无血管器官。它在退化过程中通过各种下游级联反应促进强烈的炎症反应。IDD的严酷炎症环境严重损害了干细胞的存活并限制了它们的修复能力。因此，一种能够将内源性NPSC招募到中心区域、支持其存活和分化并同时改善严酷局部炎症环境的综合时间策略对于协调生物椎间盘再生具有巨大潜力。

本研究将聚乙二醇/聚乙烯亚胺修饰的超顺磁性纳米粒子(SPION)和适体修饰的钯氢纳米酶(PdH-Apt)掺入双网络聚丙烯酰胺/透明质酸(PAAm/HA)水凝胶中，设计出一种超顺磁性响应水凝胶(Mag-gel@PdH-Apt)（方案1A）。这种水凝胶整合了化学和物理信号，以招募内源性NPSC并远程控制其细胞行为，从而协调IVD再生。Mag-gel含有适体DB67，它对NPSC的特定膜配体二唾液酸神经节苷脂(GD2)具有高亲和力。这可以精确地吸引和招募内源性NPSC从外围到中心区域。此外，水凝胶对无线磁场(MF)表现出显著的敏感性，可提供可调节的机械信号，并作为机械训练平台对募集的NPSC施加力，以促进其增殖和扩增。利用MF作为外部刺激控制器的便利性，作者非侵入性地向Mag-gel内的NPSC提供机械信号，触发它们分化为NPC，并实现NP结构的恢复。最后，钯氢(PdH)的卓越抗炎和抗氧化能力为克服IDD期间恶劣的炎症环境提供了机会，并通过协调内源性干细胞为椎间盘再生铺平了道路（方案1B、C）。该机械训练平台整合了物理和化学线索，为具有时间精度的椎间盘再生提供了一种远程可控的合成策略。

参考消息：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202408093