尽管甲状腺功能减退（甲减）患者可能并无相关症状，但如果不积极治疗，仍可能导致死亡。甲减典型症状包括疲劳、嗜睡、体重增加和怕冷，但这些并不是特异性症状且患者症状多变。甲减常见病因是桥本甲状腺炎、药物（如胺碘酮）、放射性碘治疗和甲状腺手术。近日，《柳叶刀》（The Lancet）发表Seminar系列关于甲减的内容，探讨了甲减病因和影响因素、临床诊断和治疗的关键考量因素和争议，以及未来研究方向，以期为临床治疗甲减提供参考。

截图来源：The Lancet

哪些原因可能导致甲减？

全球范围内，桥本甲状腺炎是造成大部分原发性甲减的原因。桥本甲状腺炎是自身免疫性疾病，患者由于淋巴细胞浸润和免疫介导的甲状腺破坏，导致甲状腺功能缓慢衰退。甲减可分为临床甲减和亚临床甲减，甲状腺过氧化物酶抗体（TPO-Ab）浓度升高是桥本甲状腺炎的特征之一，若亚临床甲减患者TPO-Ab阳性，则高度提示病情将进展为临床甲减。近年来，桥本甲状腺炎发病率呈持续上升趋势，但具体病因并不明确，当前认为主要与遗传和环境因素有关，如碘摄入过量、妊娠、硒缺乏和辐射暴露等。

无论是亚临床甲减还是临床甲减，女性患病率是男性的10倍之多。从个体水平上来说，甲减患者比一般人群更容易罹患其他自身免疫性疾病，包括类风湿关节炎、1型糖尿病等。此外，甲亢确诊治疗后，或是甲状腺肿、甲状腺癌和甲状腺结节术后也可能出现医源性甲减。生活方式也同样影响着甲减患病率，但仍需更充分的证据来阐释其影响。

甲减有哪些症状？哪些人该去筛查？

甲减症状表现多样，患者的临床表现，轻则无症状但血液学检查结果异常，重则出现黏液水肿昏迷，其中黏液水肿昏迷属临床内分泌罕见急症，死亡率约为25%~70%。极少数情况下，严重、长期原发性甲减可能导致垂体增生或其他垂体激素分泌不足。成人甲减常见症状为嗜睡、疲劳、怕冷、体重增加、声音嘶哑和皮肤干燥。甲减症状为非特异性症状，如70%的甲状腺功能正常人群可能存在1种或多种与甲减相关的症状，而15%的甲减患者无症状或仅有1种相关症状。甲减更容易引起心血管效应，如导致心动过缓、心脏收缩功能和心输出量降低，舒张压升高、血管阻力增大、总胆固醇升高和低密度脂蛋白胆固醇升高等。

不同机构对于甲减的筛查持有不同的建议。加拿大甲状腺协会指南不建议对无症状的非妊娠成人开展甲状腺功能障碍筛查。美国甲状腺协会指南则建议对于患有自身免疫相关疾病、一级亲属患有自身免疫性疾病、既往有颈部照射、无典型甲减症状但患有精神疾病的患者应积极开展甲状腺功能障碍筛查。英国国家健康与护理卓越研究所（NICE）建议更中立些，不建议普通人开展甲状腺功能障碍筛查，仅建议新确诊的1型糖尿病或其他自身免疫性疾病、儿童生长发育不良的个体、使用可能导致甲状腺功能障碍的药物的患者进行甲状腺功能障碍筛查。

如何知道是否患有甲减？

促甲状腺激素（TSH）是评估甲状腺状态的首选标志物，其参考范围为0.4~4.0 mIU/L。若TSH浓度升高，则应重复检测，以确保检查结果的准确性。这是因为高达50%的患者，在TSH轻度升高时，即使未接受治疗也可自行恢复到正常范围。左甲状腺素是治疗甲减的常用药，越来越多的证据显示，当甲减患者开始使用左甲状腺素时，TSH水平会稳步下降，中位TSH约为7.0 mIU/L。因此，对于接受左甲状腺素治疗的人群TSH应处于参考范围高值，或高于参考范围1~2 mIU/L。此外，TSH水平还存在昼夜变化，接近傍晚时水平较高，也存在季节性变化，有研究发现春、冬季THS水平通常高于夏、秋季。针对甲状腺功能检查结果可进行如下推断：

▲左甲状腺素替代疗法治疗前、后，甲减患者甲状腺功能指标变化及可能的原因（图片内容来源：参考文献[1])

甲减治疗的5大问题

哪些人应该接受治疗？

当前，临床关于指导左甲状腺素用药的TSH阈值仍存争议，且过量用药将导致TSH浓度降低，这与心血管不良结局相关。但对于临床甲减（TSH↑，FT₄↓）应采取相应治疗措施，因为这类患者多存在相关临床症状，与不良健康结局有关。欧洲甲状腺协会、美国甲状腺协会和NICE最新指南均建议：临床甲减应使用左甲状腺素。

治疗目标是什么？

一旦开始使用左甲状腺素治疗，治疗目标应设定为：TSH水平达到正常范围、身体和精神状态有所缓解、避免治疗不足和过度治疗。对于使用左甲状腺素治疗的原发性甲减的成人患者，通常建议每3个月左右检测一次TSH水平，直到THS水平稳定后，改为每年检测一次。孕前和孕期的治疗目标要求应更为严格，通常建议这部分人群TSH应低于正常范围的2.5 mIU/L。

该如何治疗？

自20世纪70年代以来，空腹服用左甲状腺素的单一替代治疗仍是治疗首选，关于其用药疗效和安全性均有丰富的临床实践经验。对于症状明显的临床甲减替代剂量通常为1.5~1.8 μg/kg/d。通常，临床医生在初始使用左甲状腺素时剂量在25~50 μg/d，而后对65岁以上成人和具有心血管病史的患者酌情调整用药剂量，以避免引起不必要的心血管结局恶化。

禁食期间药物吸收效果更佳，而食用食物或饮用饮料，特别是含咖啡因饮料和牛奶，会影响药物吸收。因此，临床医生应明确告知患者，最好在饭前一小时空腹，温水服药。不过，这种用药方式对患者的依从性要求较高，也可以考虑其他用药策略，如睡前或早餐前半小时用药。如甲减患者未能达到治疗目标，则临床医生需要综合考虑其他因素后，再选择其他替代疗法。

未能达到治疗目标该怎么办？

若未能达到治疗目标，则需要考虑以下因素后再使用左甲状腺素：

（1）确认甲减诊断信息，特别是下处方时患者症状和TSH水平，注意初始用药时观察到的任何用药反应。

（2）确保足够用药剂量的左甲状腺素。

（3）根据患者症状考虑其他诊断，包括非甲状腺疾病和自身免疫性疾病。

（4）注意可能影响治疗的心理疾病，如抑郁症可能影响症状好转，甲状腺素碘塞罗宁可能增加焦虑。

（5）患有严重心血管疾病或心律失常的个体，采用联合甲状腺激素替代治疗可能会增加不良结局风险。

（6）联合甲状腺激素替代治疗可能增加骨质疏松风险。

（7）询问患者是否有怀孕打算，妊娠期内不应使用甲状腺素碘塞罗宁。

（8）询问患者是否存在影响正常生活的症状，如体重增加和疲劳？

（9）若患者症状无改善，应停止联合甲状腺激素替代疗法。

（10） 需要强调对接受联合甲状腺激素替代疗法的个体，检测其甲状腺功能是具有一定挑战性的，因为游离三碘甲状腺原氨酸水平波动较大；在早起服药前检测包括游离三碘甲状腺原氨酸水平在内的甲状腺功能，或是一种可行的方式。

左甲状腺素单药治疗的替代治疗方案有哪些？

当临床医生准备采用联合甲状腺激素替代疗法时，应考虑到其他可能引起患者类似甲减症状的疾病或其他非甲状腺因素。碘甲状腺原氨酸被认为是一种替代治疗方式，但左甲状腺素联合碘甲状腺原氨酸治疗临床仍存争议，相关临床试验并未证实这种联合治疗方式效果优于左甲状腺素单药治疗。但这些试验都存在一定的局限性，如样本量较小、碘甲状腺原氨酸用药剂量不足等。因此，临床医生若打算使用联合治疗方案，应充分考虑可能的风险，以及合理的用药剂量。

其他替代治疗方案还包括甲状腺素碘塞罗宁单药治疗，从安全性考虑，不建议采用该方案。干燥甲状腺提取物（DTE）是从动物甲状腺中提取的含甲状腺激素的提取物，一项研究发现，DTE并不能显著改善患者生活质量，但使用DTE期间体重有所减轻，且近半数患者更偏向于使用DTE，而非左甲状腺素。目前，DET尚未获得美国或欧洲指南的认可。

此外，对于用药获益很小的患者，能否停用左甲状腺素？既往有系统性综述指出，停用左甲状腺素后，高达1/3的患者甲状腺功能仍正常。目前来看，根据单次TSH检测结果确诊为亚临床甲减，且用药后未显示临床症状改善的患者群体，最有可能从停用左甲状腺素中受益。

小结

甲减是临床常见疾病，通过完善的生化检查可确诊，治疗也是安全有效的。未来仍需解决几个问题：（1）对于使用左甲状腺素治疗后症状未缓解的患者，使用碘甲状腺原氨酸的潜在作用；（2）左甲状腺素+碘甲状腺原氨酸 vs. 左甲状腺素单药治疗疗效对比，需要更多临床证据；（3）甲减的治疗需要明确和具有针对性的指导建议，尤其是特殊人群，如计划怀孕的女性；（4）识别能够从停用左甲状腺素中获益的人群特征。

医学的进步，诸如代谢组学等领域的进展，有望在未来为甲减治疗提供更多有效信息，随着科学界对甲状腺功能和疾病遗传因素认识的进一步提高，甚至有望根据遗传、代谢等信息采取个体化的治疗策略。

参考资料

[1]Taylor, Peter N et al.Hypothyroidism.The Lancet, Volume 404, Issue 10460, 1347 - 1364