DLBCL

DLBCL是最常见的非霍奇金淋巴瘤类型，尽管标准R-CHOP方案治疗效果显著，但仍有约30%的患者会出现复发或难治性疾病。这些患者通常对化疗产生耐药，最终导致治疗失败。近年来CAR-T细胞疗法等新疗法取得了一定进展，但这些疗法的毒性和部分患者的复发问题仍然存在。研究DLBCL的分子特征对于开发新的个体化治疗策略至关重要。

学者开展一项研究，基于德国DSHNHL/ GLA的临床试验数据，通过分析不同年龄和性别的DLBCL患者的分子特征差异，探讨与治疗反应相关的生物风险因素。近日发表于《Hemasphere》。

研究方法

研究目的：通过分析不同年龄和性别患者的基因突变频率及其与已知生物标志物的相互作用，识别与治疗反应相关的生物学风险因素。

患者样本：研究纳入18至80岁的DLBCL患者，包括接受R-CHOP样方案治疗的患者，分为老年患者（>60岁）和年轻患者（18-60岁）。

生物标志物分析：评估包括BCL2和MYC蛋白表达、BCL2和MYC易位、双打击（DH）和双表达（DE）状态以及细胞起源（COO）等生物标志物。

靶向重测序：对18个基因的热点区域进行测序，以识别DLBCL中的复发性突变。

免疫组化染色：对ABCB1和ABCC2（与R-CHOP方案中的药物代谢相关）进行染色分析。

统计分析：采用Kaplan-Meier分析评估无事件生存期（EFS）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），并使用Fisher精确检验和Benjamini-Hochberg校正进行多重检验。

研究结果

生物标志物：

老年患者：与完全缓解（CR）患者相比，复发/难治（ref/rel）患者表现出更高的MYC蛋白表达（52% vs. 40%）、BCL2蛋白表达（83% vs. 71%）、ABC亚型比例（58% vs. 29%）和双表达（DE）状态（43% vs. 31%）。

年轻患者：BCL2易位和双表达在ref/rel患者中显著更高，而MYC蛋白表达和ABC亚型在CR和ref/rel患者之间无显著差异。

ABCC1和ABCC2：在年轻患者中表达频率更高，但在CR和ref/rel患者之间无差异。

性别差异：在老年患者中，女性患者的GNA13突变频率显著高于男性，且这些患者的BCL2蛋白表达频率也更高。

突变频率差异：年轻患者的基因突变频率普遍高于老年患者，尤其是TNFAIP3、EP300和CREBBP基因突变在年轻患者中更为常见。在老年患者中，TP53、MYD88和CREBBP基因突变最为常见，而在年轻患者中，TNFAIP3、EP300和CREBBP基因突变更为频繁

基因突变与预后：

老年患者：TP53突变与较差的EFS、PFS和OS相关，但这种关联在使用利妥昔单抗治疗的患者中不明显。BCL2和TNFRSF14突变与PFS缩短相关，但与OS无显著关联。CREBBP突变不影响OS（p=0.939）。

年轻患者：CREBBP突变与较短的OS相关（p=0.034）。

研究意义

临床应用：该研究强调了在DLBCL治疗中考虑年龄和性别差异的重要性，并为未来的个体化治疗策略提供了依据。

生物标志物的局限性：尽管某些生物标志物与治疗反应相关，但许多CR患者也存在这些生物标志物，表明需要更精确地定义生物标志物之间的相互作用。

治疗策略：研究提示，对于具有特定基因突变的患者，可能需要考虑额外的治疗策略，例如在GNA13突变女性患者中使用BCL2抑制剂。

研究局限性

样本选择偏差：研究的DLBCL队列可能存在选择偏差，因为不同研究的纳入标准不同。

基因突变分析范围有限：研究仅分析了18个基因的突变情况，可能无法全面反映DLBCL的分子特征。

参考文献

Hemasphere . 2025 Mar 7;9(3):e70093. doi: 10.1002/hem3.70093.