先天性腹泻疾病(CDD)或先天性腹泻和肠病(CODE)是指一组临床和遗传上不同的疾病，在围产期或生命的头几个月表现为顽固性腹泻或肠道运动障碍。其中一种罕见的疾病是先天性钠腹泻(CSD)，到目前为止，文献中报道的这种疾病的患者不到60人。CSD在临床和遗传上是不同的。丛集性肠病的一种综合征形式是由SPINT2(OMIM*605124)基因的双等位突变引起的。非综合征形式的慢性阻塞性肺疾病可归因于显性GUCY2C(OMIM*601330)突变或SLC9A3的双等位突变。SLC9A3基因(溶质载体家族9，A亚家族，成员3，OMIM*182307)编码钠质子交换蛋白3(NHE3)，位于肠细胞顶膜，对肠道钠吸收和pH维持起重要作用。NHE3受到多种激素、生长因子以及细胞外渗透压、丝状肌动蛋白组装状态、膜曲率和表面电荷的广泛调控。临床症状通常从产前开始，表现为羊水过多和肠管扩张。顽固性水样腹泻，伴随着大量的粪钠流失和代谢性酸中毒，在出生后不久表现出来。1985年首次在两名散发性患者中描述，其中空肠受损，pH依赖的钠吸收于1990年被证实，SLC9A3变体于2015年首次被发现。

在小鼠中，NHE3基因敲除会导致腹泻、代谢性酸中毒、肠道扩张和断奶后的高死亡率，而他莫昔芬诱导的肠道上皮细胞特异性NHE3基因敲除会导致水碱性腹泻和小肠和大肠肿胀，在服用托米昔芬3周后，成年小鼠的∼死亡率为25%，这与携带SLC9A3突变的慢性阻塞性肺病患者的表型相似。

所研究的家族的系谱树显示了已鉴定的SLC9A3变体的分离，树下显示了描述已鉴定的SLC9A3变体的Sanger测序痕迹，最后，来自选定物种的SLC9A3同源物的部分比对表明突变的氨基酸残基高度保守。C组为对照组，P组为患者。

LC9A3编码的NHE3蛋白示意图。跨膜结构域(残基1-454)和胞质C-末端结构域(残基455-831)与已知的相互作用以及在已报道的CSD患者中发现的已知变异的位置被指出。

CHP，钙调神经磷酸酶同源蛋白；NHERF1/2，钠氢交换调节因子1和2；P1-P11，患者1-11，患者P1中发现的一个完整基因缺失未显示；PKA，蛋白激酶A；SGK，血清和糖皮质激素激酶。

方法：我们报告了一例4岁的患者，孕35周早产，产前羊水过多，肠管扩张，先天性腹泻，每天2-6次，多饮。她随着年龄的增长而茁壮成长--在正常的家庭饮食下，这是恰当的。血钠水平反复正常，但尿钠排出量低。外显子组测序显示SLC9A3的复合杂合子变异可能是先天性腹泻的原因。

结果：虽然外显子组测序没有发现导致先天性腹泻和难治性腹泻综合征或非综合征形式的其他基因的致病或可能的致病变异，但我们在SLC9A3中发现了新的复合杂合变异，这是一个具有两个错义变化的复杂等位基因，NP_004165.2：P。[Ser331Leu；Val449Ile]和反式错义变异体(Phe451Ser)。

结论：临床表型似乎局限于已知CSD谱，已识别的变异表明，这迄今报道是的第12例因SLC9A3突变而患上CSD的患者。

原始出处：

Bogdanic E,  Müller T,  Heinz-Erian P,Further delineation of SLC9A3-related congenital sodium diarrhea.Mol Genet Genomic Med 2022 Aug;10(8)