正常的黄体功能是维持妊娠所必需的。黄体功能不足会导致正常妊娠难以维持。育龄期女性自然月经周期黄体功能不足的发生率为3%～10%。辅助生殖技术（assisted reproductive technology，ART）卵巢刺激过程中，黄体功能不足的发生率几乎为100%。

那么卵巢刺激过程中黄体功能不足发生的主要原因是什么？胚胎移植后黄体支持常用的药物及使用途径有哪些？黄体支持的启用及停用时机又是怎么样的呢？

一、卵巢刺激过程中黄体功能不足发生的原因

①促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）或促性腺激素释放激素拮抗剂（GnRH-ant）常用于抑制早发的黄体生成素（LH）峰，直接抑制LH脉冲分泌；

②取卵时抽吸出大量的颗粒细胞，导致黄体颗粒细胞数量减少；

③卵巢刺激取卵后会产生超生理水平的雌孕激素，负反馈抑制垂体内源性LH分泌；

④高剂量雌激素有溶黄体的作用。内源性LH分泌的减少及黄体颗粒细胞数量的减少，会导致黄体提前溶解，孕激素合成下降，造成黄体功能不足。

国内外指南、共识仍一致推荐黄体酮用于IVF黄体支持。

二、黄体支持常用的药物及使用途径

目前黄体支持药物包括：孕激素、hCG、雌激素及GnRH-a。

1、孕激素

黄体酮（孕酮）是由卵巢黄体和胎盘分泌的一种天然孕激素，孕激素类药物分为天然孕激素和合成孕激素。孕激素是黄体支持最重要的激素类药物。常用给药途径有肌肉注射、口服及经阴道，不同给药途径在体内吸收和代谢过程是不同的。

目前常用的黄体支持孕激素包括：①肌内注射黄体酮，分为油剂型黄体酮和 17α羟己酸孕酮酯，其中17α羟己酸孕酮酯属于合成孕激素，目前国内尚无；②口服黄体酮，剂型包括微粒化黄体酮胶囊和地屈孕酮，地屈孕酮为逆转孕酮；③阴道黄体酮，剂型包括黄体酮缓释凝胶和微粒化黄体酮胶囊。

在临床工作中，需要根据患者情况和药房现有药物指导患者用药，增加患者持续妊娠状态。

①肌肉注射孕激素

优点：最传统的黄体支持方式，油剂型黄体酮吸收迅速，无肝脏的首过效应，生物利用度高，血中孕酮浓度高，黄体支持效果确切，价格低廉。

缺点：①需每日注射，注射部位疼痛，容易形成硬结；②肌肉注射的黄体酮（50毫克溶于油中）的血清水平高于阴道制剂（肌肉注射51.2 nmol/l，阴道给药21.0 nmol/ l），但子宫内膜水平较低（肌肉注射4.5 nmol/l，阴道给药36.6 nmol/l）。

用法用量：肌内注射黄体酮每日20 mg。

②口服孕激素

优点：相比较其他剂型，使用方便，患者接受程度高，其有效性不弱于其他剂型，临床使用比较广泛。

缺点：黄体酮胶囊存在肝脏的首过效应，生物利用度低，易产生头晕及嗜睡等不良反应。

用法用量：口服地屈孕酮每日30 mg，或口服微粒化黄体酮胶囊每日 200~300 mg，分 1 次或 2 次服用，单次剂量不得超过 200 mg。

③阴道孕激素

优点：药物经阴道上皮迅速吸收，并扩散至子宫，产生子宫首过效应，其特点是子宫局部孕酮浓度高，患者使用方便，无疼痛及硬结。

缺点：由于子宫首过效应，阴道黄体酮在给药后6小时后达到更高的子宫内膜水平，但血清稳态水平较低可能会产生药物载体阴道蓄积，导致阴道不适。

用法用量：黄体酮阴道缓释凝胶每日 90 mg；微粒化黄体酮胶囊每日 600 mg，分 3 次阴道给药，单次剂量不得超过200 mg。

2、HCG

hCG是胎盘滋养细胞分泌的一种糖蛋白，分子结构域与LH高度相似，可与黄体细胞的LH受体结合，持续促进雌孕激素分泌以维持妊娠黄体功能。

hCG半衰期长及活性强，会促进黄体细胞VEGF等血管活性物质的释放，显著增加卵巢过度刺激综合征（OHSS）的发生风险。

3、雌激素

有研究提示在长方案或拮抗剂方案中使用孕激素的同时添加雌激素进行黄体支持，其临床妊娠率优于单用孕激素，但目前多数研究显示孕激素联合2～6mg的雌激素进行黄体支持，其活产率并未优于单用孕激素。因此，卵巢刺激周期应用孕激素进行黄体支持是否需要添加雌激素尚存较大争议。

2020年欧洲人类生殖与胚胎学学会卵巢刺激指南中不推荐常规添加雌激素进行黄体支持。

4、GnRH-a

目前，有建议支持使用小剂量的GnRH-a进行黄体支持。

2015年国内黄体支持专家共识认为，GnRH-a用于黄体支持可改善临床妊娠结局而不增加OHSS风险，其相关机制包括：①直接作用于垂体，引起内源性LH分泌，以及后续松弛素、子宫内膜基质血管生长因子、MMPs等细胞因子的释放，维持黄体功能，保证胚胎滋养层的健康植入；②与子宫内膜GnRH受体结合，抑制胚胎毒性抗体产生，增加子宫内膜黏附分子表达，提高子宫内膜容受性；③作用于胚胎GnRH受体，调节胚胎滋养层细胞hCG分泌，促进胚胎发育。

2016年纳入8项RCT共2 776名患者的Meta分析比较了标准黄体支持方案与添加GnRH-a的黄体支持方案不同临床结局，发现在拮抗剂及早卵泡期长方案中添加GnRH-a进行黄体支持均不增加流产率。亚组分析进一步显示，在拮抗剂COS方案的黄体支持中添加GnRH-a可以获得更高的活产率（OR 1.26，95%置信区间：1.04～1.53）。该结论与2020年纳入8项RCT共2 250名患者的Meta分析结果一致。

但亦有研究提示GnRH-a存在溶解黄体作用，影响胚胎种植。目前尚缺乏GnRH-a黄体支持后的OHSS风险、妊娠相关结局和对新生儿长期观察的数据。因此GnRH-a在黄体支持中的作用尚存争议，有待大样本的RCT研究进一步验证。

2020年欧洲人类生殖与胚胎学学会卵巢刺激指南不推荐将GnRH-a作为黄体支持常规应用。

无论什么样的黄体支持药物，一定要以患者为中心，治疗时需考虑有效性、安全性、经济成本和负担。

三、黄体支持的使用时机

1、启动时机

取卵日至胚胎移植之间开始启动黄体支持均可显著改善鲜胚移植妊娠结局，取卵后当日至取卵后3天内的妊娠结局并未有显著差异。而在取卵后超过3天再启动黄体支持会显著降低临床妊娠率。

2021年《中国孕激素维持妊娠与黄体支持临床实践指南》推荐补充孕激素作为黄体支持的启动时间为取卵当日至取卵后3天内。

2、停药时机

黄体支持停用时机为hCG阳性时至妊娠12周不等。

Watters等小样本前瞻性研究荟萃分析研究提示hCG阳性时停用黄体支持并未增加流产率和降低活产率，不建议延长黄体支持持续时间。

超过50%的临床医生选择于妊娠8～10周停用黄体支持。