原发性红细胞增多症（polycythemia vera，PV）是一种骨髓增生性肿瘤，其特征是多能骨髓祖细胞的不受控制的克隆增殖，主要由Janus酪氨酸激酶2（JAK2）基因的突变维持。PV的临床过程会并发动脉和静脉事件、与疾病相关的症状，并可能发展为骨髓纤维化和急性白血病。

根据年龄和有无先前血栓症的情况，治疗方案会有所不同。60岁以下无先前血栓症的患者被认为是“低危”患者，指南建议仅进行放血疗法和低剂量阿司匹林。60岁以上有先前血栓症的患者被认为是“高危”患者，除了放血疗法和阿司匹林外，还需要进行细胞减量药物治疗。

近20年来，高危患者的血栓发生率从每位患者年度10.95％下降至3.4％，而低危患者的血栓发生率保持在每位患者年度2.5％，比一般人群高出两到三倍。

因此，对于低危PV患者是否采取保守治疗方法存在争议。有证据表明，只有20％至30％的PV患者能达到并维持血细胞比容小于等于45％的目标，而在Cytoreductive Therapy in Polycythemia Vera (CYTO-PV)随机试验中，与血细胞比容在45％至50％范围内相比，达到该目标可使血栓发生率降低四倍。此外，单独的放血疗法在控制与疾病相关症状方面也可能效果不佳。

对于高危患者，羟基脲是标准的细胞减量药物，但不鼓励年轻患者和低危患者使用，因为存在导致二次白血病的风险。干扰素阿尔法是一个潜在的替代选择，其中ropeginterferon alfa-2b（ropeg）是几种长效干扰素制剂中，表现出良好的风险-收益比。基于第2和第3期研究的结果，ropeg最近被欧洲医药管理局和美国食品药品监督管理局批准作为PV治疗的长效干扰素。

该段落报道了Low-PV试验的最终结果，该试验是一项第2期随机临床试验，测试ropeg与严格的仅放血疗法方案在低危PV患者治疗中的安全性和疗效。

"Low-PV"是一项多中心、第2期、开放标签、两组别的随机试验，采用了组序自适应设计，纳入了符合欧洲白血病网络（ELN）和国家综合癌症网络（NCCN）标准（即年龄<60岁且无血栓病史）的低危PV成年患者。试验共涉及21个意大利三级血液学中心（附录补充资料中的表S1）。患者根据年龄（≤50岁或>50岁）和PV诊断至入组时间（初次或非初次入组）进行分层，并以1：1的比例随机分配到接受ropeg加上标准放血方案或仅进行放血的组别。除非有禁忌症，所有患者都接受低剂量（100毫克）的阿司匹林治疗。

招募于2017年2月开始，并根据第二次中期分析结果于2020年5月停止。该研究于2023年3月关闭。

主要终点评估计划在随机分组后的12个月（核心研究结束时）进行，随访时间延长了一年，并允许在未达到主要终点的情况下切换到另一组（图1）。还进行了一项关于生物学评估的子研究，主要旨在通过实时定量聚合酶链反应测定，衡量ropeg治疗对粒细胞DNA中的JAK2V617F等位基因负荷的影响。血样处理和分析在意大利佛罗伦萨的一家经验丰富且获得认证的实验室集中进行。

主要终点定义为在随机分组后 12 个月时不存在疾病进展的情况下，中位血细胞比容值维持小于或等于 45%，持续 12 个月。 出于本试验的目的，使用以下疾病进展标准：进行性脾肿大、血小板增多或白细胞增多； PV 相关死亡（因心血管事件、骨髓纤维化、骨髓增生异常或白血病而死亡）； PV 相关的非致命事件（心肌梗死、中风、短暂性脑缺血发作 [TIA]、肺栓塞、深部或内脏静脉血栓形成、浅表血栓形成或其他动脉或静脉相关血管事件）。

在12个月的复合主要终点评估中，ropeg组中64名患者中有52名（81%），而放血组的63名患者中有32名（51%）达到了目标（P<0.001），对应的优势比为4.20（95% CI，1.77至10.23）。这一估计值显著高于相应的疗效边界临界值（图S1）。在12个月期间，实验组中有64名患者中有52名（81%），标准组中有63名患者中有37名（59%）达到了血细胞比容值≤45%（优势比为3.05，95% CI，1.28至7.50）。按照方案定义，仅有8名放血组患者（13%）出现疾病进展，其中6名在30天后确认为进展性血小板增多（血小板计数>1000×10^9/L，基线≤600×10^9/L），伴有微血管症状（类似偏头痛的头痛、头晕和末梢感觉异常），需要进行细胞减数治疗。另外两名患者分别被诊断为脑TIA和脾静脉血栓形成。在12个月内，ropeg组和放血组患者的平均每年放血次数分别为2.91和4.17次（平均差异为1.27，95% CI，0.27至2.26）。

在试验的延伸阶段中，根据是否达到主要复合终点（图1），患者被定义为对各自治疗的反应者或非反应者。由于早期疾病进展（n=6）、撤销同意（n=2）或不良事件（n=3），有11名患者（8.7%）未进入延伸阶段。共有116名患者进入延伸阶段，继续接受随机分配的治疗（反应者，n=84，66.1%）或转换到另一组别（非反应者，n=32，25.2%），具体取决于他们是否对放血或ropeg有反应。

ropeg组中的52名反应者（81%）和放血组的32名（51%）继续接受随机分配的治疗。我们并未发现两组在入组基线特征、12个月时的血细胞比容值以及放血需求方面存在明显差异。表S5中给出了延伸阶段开始时两组的血细胞计数和JAK2突变等位基因负荷。

根据意向性分析，从随机分组到24个月的联合治疗反应率分别为64名接受ropeg治疗的患者中的43名（67%）和63名接受仅放血治疗的患者中的19名（30%）（优势比为4.74，95% CI，2.11至10.77）。在24个月时，被视为12个月时反应者的52名ropeg组患者中有43名（83%），被视为12个月时反应者的32名放血组患者中有19名（59%）均实现了联合治疗反应（优势比为3.27，95% CI，1.07至10.17）。放血组中的一名患者出现进展性血小板增多和微血管症状（末梢感觉异常），导致停止研究。

关于研究结果的普遍适用性，我们注意到患者为白种人，来自同一地理区域，并且男性稍多于女性（表S7），这与近期关于低风险PV的报道相符。本研究的局限性包括短期的随访时间和由于自适应研究设计而导致的低于计划的患者数量。在这方面，样本量的修改并未影响对主要研究问题的估计，这在延伸阶段也得到了确认。然而，我们不能排除它可能对后期发生的次要结果的检测能力产生影响。

总之，我们提供的证据表明，在低风险PV患者中，接受2年低剂量ropeg治疗比治疗性放血和阿司匹林的标准治疗更有效。使用ropeg治疗能够持续将血细胞比容维持在目标水平，减少放血需求且没有血栓并发症。

原始出处：

Ropeginterferon versus Standard Therapy for Low-Risk Patients with Polycythemia Vera，NEJM Evid 2023;2(6) DOI: 10.1056/EVIDoa2200335