很多III期临床试验证明免疫治疗一线在晚期肾细胞癌（RCC）、非小细胞肺癌（NSCLC）和黑色素瘤能够改善患者预后。随机对照试验（RCT）被认为是药物疗效的金标准。但是我们知道随机对照试验严格入组和排除标准有可能是一把双刃剑。已有大型人群回顾性研究表明真实世界人群的疗效差于RCT研究的疗效。因此，了解真实世界人群的疗效能够更好补充RCT的不足，以及指导后期的临床实践。为此，来自加拿大和美国的研究团队开展了一项研究，比较符合临床研究标准（trial- eligible）和不符合标准（trial-ineligible）的晚期RCC、NSCLC和黑色素瘤患者一线免疫治疗的疗效。相关成果近期发表在了European Journal of Cancer杂志上。

根据常用临床试验排除标准，该研究认为不符合临床标准的因素为：KPS < 70% or ECOG > 1,血红蛋白 (Hb) < 9 g/dL, 脑转移, 肾小球滤过率(eGFR) < 40 mL/min, 血小板< 100,000/mm ³ ,中性粒细胞 < 1500/mm ³ 和病理标本没有透明细胞成分(仅针对RCC)。研究终点为总生存期(OS), 客观缓解率(ORR), 治疗持续时间 (TD) 和 一线至二线治疗开始时间 (TTNT)。TD定义为一线免疫治疗开始至任何原因导致的治疗中止的时间；TTNT定义为一线免疫治疗开始至二线治疗开始或死亡的时间。

              研究概况

研究共纳入1241例患者，其中395例患者(32%)被评估为不符合临床试验标准。主要原因为KPS < 70% or ECOG > 1 (40%, 158 of 395), 脑转移(32%, 126 of 395), 血红蛋白 < 9 g/dL (16%, 63 of 395) 和肾小球滤过率(eGFR) <40 mL/min (15%, 61 of 395)。不符合标准的患者比符合标准的患者的年龄更大，中位年龄分别为67岁(IQR 59-74) 和65岁(IQR 57e73, p=0.01)。不符合标准的患者中男性更少，两组的比例分别为64%和72%（p < 0.01）。

研究数据表明，总体人群中不符合研究标准组和符合研究标准组患者的中位OS，ORR，TD和TTNT分别为10.2 和39.7个月 (p < 0.01), 36%和47% (p < 0.01), 2.7和6.9 months (p < 0.01)以及6.0 和16.8个月(p < 0.01)。

           两组的OS和TD

             两组的TTNT

亚组分析发现，三种肿瘤中不符合研究标准组患者的OS、TD和TTNT均差于符合研究标准组。RCC患者中不符合研究标准组和符合研究标准组患者ORR分别为32% 和44%（p =0.0265）)。在NSCLC和黑色素瘤中，两组的ORR没有统计学差异。

              三种肿瘤的应答疗效

对相关因素调整后分析，RCC，NSCLC和黑色素瘤患者的调整死亡风险比分别为1.84(95% CI 1.22-2.77), 2.21 (95% CI 1.58-3.11)和1.82 (95% CI 1.21-2.74)。

              调整因素的临床预后

综上，该研究表明真实世界中大约三分之一患者不符合免疫治疗临床试验的入组标准，虽然不符合研究标准的患者一线应用免疫治疗能够得到约三分之一的应答，但是总体疗效差于符合研究标准的患者。这些数据可以指导患者的咨询和缓和对获益的期望。

原始出处：

Chun L Gan, Igor Stukalin, Daniel E Meyers, et al. Outcomes of patients with solid tumour malignancies treated with first-line immuno-oncology agents who do not meet eligibility criteria for clinical trials. Eur J Cancer. 2021 May 8;151:115-125.  doi: 10.1016/j.ejca.2021.04.004.  Online ahead of print.