肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，其大致可分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌（NSCLC）。超过85%的肺癌被归类为NSCLC。既往研究显示，在30%到50%的NSCLC样本中发现了Kras基因的激活突变，其是肺癌中最常见的基因改变之一。

Smad4作为一种肿瘤抑制因子，是TGF-β信号转导通路的中枢细胞内介质。研究显示，Smad4的失活与不同类型的癌症相关。而在肺癌中也发现了SMAD4的突变，但Smad4的功能丧失（LOF）加速肺癌转移的潜在机制尚不清楚。

在该研究中，研究人员构建了具有条件性Kras G12D突变、p53fl/fl LOF突变以及Smad4fl/fl LOF突变（SPK）的高度侵袭性肺癌小鼠模型，该小鼠表现出比Kras G12D、p53fl/fl（PK）小鼠更高的肿瘤转移发生率。

Smad4缺失会加速肺癌的发生和转移

研究人员发现，PAK3是Smad4的下游效应因子，其能够通过PAK3-JNK-Jun信号通路介导转移性信号的转导。Smad4 LOF在SPK小鼠中对PAK3表达水平的上调是通过减弱microRNA miR-495和miR-543的Smad4依赖性转录来实现的。

Smad4缺乏促进肺癌细胞的迁移和侵袭

上述这些miRNA能够直接与PAK3 3'UTR区域结合并阻断PAK3的产生，最终调节肺癌的转移。进一步的研究也在人肺癌中观察到Smad4和PAK3通路成分之间的负相关性。

总而言之，该研究结果强调了Smad4-PAK3调节是转移性肺癌的一个潜在的治疗靶点。

原始出处：

Tan, X., Tong, L., Li, L. et al. Loss of Smad4 promotes aggressive lung cancer metastasis by de-repression of PAK3 via miRNA regulation. Nat Commun 12, 4853 (11 August 2021).