蛋白质能量消耗(PEW)是一种在慢性疾病状态下由于代谢和营养紊乱而导致分解代谢紊乱的状态。DN和终末期肾病(ESRD)患者表现出肌肉萎缩，导致病情恶化和发病率增高。预防PEW是DN最迫切的临床问题。导致蛋白质浪费的分解代谢途径包括激活泛素-蛋白酶体系统(UPS)、caspase-3、溶酶体和肌生长抑制素(骨骼肌生长的负调控因子)。肌肉萎缩是PEW的一种表现。最近，研究发现氧化应激和自噬与肌肉萎缩显著相关。越来越多的证据表明，PI3K/AKT/mTOR通路是调节肌蛋白代谢的主要因子。

背景和目的：糖尿病肾病(DN)患者的肌肉蛋白分解代谢导致肌肉蛋白的显著损失，增加发病率和死亡率风险。有证据表明，短链脂肪酸(SCFAs)在健康维持和疾病发展中发挥重要作用。最近，丁酸盐(一种SCFA)与DN之间的联系已经被揭示，尽管丁酸盐与肌肉萎缩之间的关系尚不清楚。

实验方法：我们通过代谢组学分析研究DN患者血清丁酸水平的变化，探讨丁酸对db/db小鼠DN诱导的肌肉萎缩的保护作用，并利用HG/ lps诱导的C2C12细胞研究丁酸对肌肉萎缩的抑制作用及其机制。

主要结果：我们发现DN患者的丁酸水平显著下降。丁酸盐的添加可显著改善肠道屏障功能。同时，在db/db小鼠骨骼肌以及高糖/脂多糖(HG/LPS)诱导的C2C12细胞中，它可以缓解肌肉萎缩，促进PI3K/AKT/mTOR信号通路，抑制氧化应激和自噬。此外，我们还发现，在db/db小鼠和HG/ lps诱导的C2C12细胞骨骼肌中，SCFAs的关键信号分子FFA2显著降低。过表达FFA2可激活HG/ lps诱导的C2C12细胞中PI3K/AKT/mTOR信号通路，抑制氧化应激和自噬。沉默FFA2可阻断丁酸改善的PI3K/AKT/mTOR信号通路，抑制氧化应激和降低自噬。

图1 代谢组学分析。代谢组学分析发现，根据火山图(A)， DN患者和健康人血清中有146个代谢物，热图(B)显示显著上调(38)和下调(9)代谢物的潜在生物标志物的代谢物。潜在通路富集分析(C)。

图2 丁酸与DN显著相关，对肾功能有保护作用。与健康人群相比，DN患者的丁酸水平显著降低(住院患者，n=15;在db/db小鼠和丁酸处理组(n=5)中也观察到了丁酸水平(C)。丁酸显著降低了db/db小鼠的SCr、BUN和UACR水平(n=5) (D-F)。而丁酸处理db/db小鼠血糖无明显变化(n=5) (G)。*/# P<0.05 (* DN vs DC;# DN+Bu vs DN, DN+Bu vs NC)。

图3 本研究的过程和机理

结论和意义：丁酸盐通过增强肠道屏障功能，激活FFA2介导的PI3K/AKT/mTOR通路，对DN诱导的肌肉萎缩具有保护作用。

原文出处：

Tang G,  Du Y,  Guan H,  Jia J,et al.Butyrate ameliorate skeletal muscle atrophy in Diabetic Nephropathy via enhancing gut barrier function and FFA2-mediated PI3K/AKT/mTOR signals.Br J Pharmacol 2021 Oct 12